KHO:2018:72

Lääkevalmiste – Harvinaislääke­ – Peruskorvattavuus – Tukkuhinnan kohtuullisuus – Hakijan selvittämisvelvollisuus – Lääkkeiden hintalautakunta – Harkintavalta – Kohtuullisuusarviointi – Arviointikriteereiden huomioon ottaminen – Päätöksen perusteleminen

Vuosikirjanumero: KHO:2018:72
Antopäivä: 8.5.2018
Taltionumero: 2141
Diaarinumero: 1164/3/16
ECLI-tunniste: ECLI:FI:KHO:2018:72

Lääkkeiden hintalautakunta oli harvinaislääkkeenä myyntiluvan saaneen lääkevalmisteen rajoitetun peruskorvattavuuden ja kohtuullisen tukkuhinnan vahvistamista koskevan hakemuksen hylkäävässä päätöksessään todennut, että lääkevalmiste täytti rajoitetun peruskorvattavuuden edellytykset, mutta valmisteelle ehdotettuja tukkuhintoja ei voitu pitää kohtuullisina.

Korkein hallinto-oikeus kumosi lääkkeiden hintalautakunnan päätöksen ja palautti asian hintalautakunnalle uudelleen käsiteltäväksi. Korkein hallinto-oikeus totesi, että vastuu lääkevalmisteen tukkuhinnan kohtuullisuuden arvioinnin perusteeksi tarvittavan selvityksen esittämisestä kuuluu hakijalle ja että lääkkeiden hintalautakunnalla on tukkuhinnan kohtuullisuuden arvioinnin perusteeksi säädettyjen arviointikriteerien puitteissa laaja harkintavalta. Hintaesityksen hylkäävää päätöstä on kuitenkin perusteltava avoimesti siten, että siitä ilmenee, kuinka arviointikriteerit on otettu hinnan kohtuullisuusarvioinnissa huomioon. Lääkkeiden hintalautakunta ei ollut voinut päätöksensä mukaisin asian kokonaisarviointia koskevin perustein katsoa, että lääkevalmisteelle ehdotettuja tukkuhintoja ei voitu vahvistaa kohtuulliseksi.

Sairausvakuutuslaki 6 luku 4 § 2 momentti, 6 § 1 ja 2 momentti, 7 § 1 momentti ja 28 § 2 momentti

Asetus sosiaali- ja terveysministeriön lääkkeiden hintalautakunnalle tehtävästä hakemuksesta ja hintailmoituksesta 3, 4, 7, 8 ja 11 kohta

Neuvoston direktiivi ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden hintojen sääntelytoimenpiteiden avoimuudesta ja niiden soveltamisesta kansallisissa sairausvakuutusjärjestelmissä (89/105/ETY) 6 artikla 1 kohta toinen alakohta

Euroopan parlamentin ja neuvoston asetus harvinaislääkkeistä (EY) N:o 141/2000

Päätös, josta valitetaan

Lääkkeiden hintalautakunta 3.3.2016 nro 69/1/2015

Asian aikaisempi käsittely

Janssen-Cilag International NV on hakenut rajoitettua peruskorvattavuutta ja kohtuullisten tukkuhintojen vahvistamista seuraaville lääkevalmisteille:

Myyntiluvan numero; Valmiste; Pakkauskoko; Vnr; Tukkuhinta euroa

EU/1/14/945/001; Imbruvica 140 mg kovat kapselit; 90; 184046; 5 568,08

EU/1/14/945/002; Imbruvica 140 mg kovat kapselit; 120; 026692; 7 424,10

Vaikuttava aine: ibrutinibi

Rajoitettua peruskorvattavuutta on haettu aikuispotilaiden uusiutuneen tai hoitoon reagoimattoman manttelisolulymfooman hoitoon ja krooniseen lymfaattisen leukemian hoitoon aikuispotilailla, jotka ovat saaneet aiemmin vähintään yhtä hoitoa, tai ensisijaiseksi hoidoksi potilaille, joilla on 17p-deleetio tai TP53-mutaatio ja joille kemoimmunoterapia ei sovi.

Kansaneläkelaitos on hakemuksen johdosta antamissaan lausunnoissa puoltanut rajoitetun peruskorvattavuuden vahvistamista Imbruvica-valmisteelle edellyttäen, että sille ehdotetut hinnat katsotaan kohtuullisiksi. Kansaneläkelaitoksen mukaan Imbruvica-valmisteelle ehdotetaan hintoja, joilla sen käytöstä kroonisen lymfaattisen leukemian hoidossa koituvat kustannukset vaikuttavat nousevan huomattavan korkeiksi saataviin terveyshyötyihin nähden. Manttelisolulymfooman hoidossa valmisteelle ehdotettuja hintoja voidaan pitää kohtuullisina, mikäli sen voidaan olettaa olevan vaihtoehto ainoastaan temsirolimuusihoidolle. Kuitenkin haettu peruskorvattavuuden rajoitus mahdollistaa valmisteen käytön jo toisessa linjassa. Kansaneläkelaitoksen käsityksen mukaan valmisteelle ehdotettuja hintoja ei voida pitää riittävästi perusteluina eikä siten kohtuullisina.

Lääkkeiden hintalautakunnan ratkaisu

Lääkkeiden hintalautakunta on valituksenalaisella päätöksellään hylännyt hakemuksen.

Lääkkeiden hintalautakunta on päätöksessään selostanut sovellettavat oikeusohjeet, Imbruvica-valmisteen korvattavuutta ja tukkuhintaa koskevan selvityksen sekä johtopäätöksinään lausunut seuraavaa:

Ibrutinibia sisältävälle Imbruvica-valmisteelle haetaan rajoitettua peruskorvattavuutta sekä kohtuullisten tukkuhintojen vahvistamista. Rajoitettua peruskorvattavuutta haetaan aikuispotilaiden uusiutuneen tai hoitoon reagoimattoman manttelisolulymfooman hoitoon sekä kroonisen lymfaattisen leukemian hoitoon aikuispotilaille, jotka ovat saaneet aiemmin vähintään yhtä hoitoa, tai ensisijaiseksi hoidoksi potilaille, joilla on 17p-deleetio tai TP53-mutaatio ja joille kemoimmunoterapia ei sovi.

Ibrutinibi on voimakas Brutonin tyrosiinikinaasin pienimolekyylinen estäjä. Uusiutunutta tai aiempaan hoitoon reagoimatonta kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavilla potilailla ibrutinibin on osoitettu pidentävän etenemisvapaata elinaikaa tilastollisesti merkitsevästi ofatumumabia enemmän satunnaistetussa avoimessa RESONATE-päämyyntilupatutkimuksessa. Potilaat olivat saaneet keskimäärin 2‒3 aiempaa hoitoa ja potilaista 57 prosentilla oli 11q- tai 17p-deleetio. Etenemisvapaan elinajan mediaani oli ofatumumabiryhmässä 8,1 kuukautta, kun taas ibrutinibiryhmässä mediaania ei saavutettu. Ibrutinibin vaikutus ei ollut riippuvaista potilaan aiemmasta hoidosta tai ennusteesta. Uusiutuneen tai hoitoon reagoimattomaan manttelisolulymfooman hoidossa ibrutinibihoidon kokonaisvaste oli 67,6 % ja vasteen kestoajan mediaani 17,5 kuukautta avoimessa myyntilupatutkimuksessa, jossa ei ollut vertailuryhmää. Valmisteen yleisimpiä haittavaikutuksia ovat infektiot, neutropenia ja ripuli.

Imbruvica-valmisteella on osoitettu olevan hoidollista arvoa hyväksyttyjen käyttöaiheiden mukaisessa kroonisen lymfaattisen leukemian ja manttelisolulymfooman hoidossa. Imbruvica on erityisen kallis lääke, joten valmisteen rajoitettu peruskorvattavuus haetussa laajuudessa on perusteltua.

Hakija arvioi Imbruvica-valmisteella olevan yhteensä 157 käyttäjää vuonna 2018. Potilaista noin 73 prosenttia tulee kroonisen lymfaattisen leukemian käyttöaiheesta. Valmisteen tukkuhintaisen myynnin arvioidaan olevan noin 6 550 000 euroa vuonna 2018. Imbruvica-valmisteelle Suomeen ehdotetut tukkuhinnat ovat korvattavuuden hyväksyneiden ETA-maiden hintavertailussa alimpien joukossa. Imbruvica-valmisteen tukkuhintaiset lääkekustannukset ovat kroonisen lymfaattisen leukemian hoidossa 67 600 euroa vuodessa ja manttelisolulymfooman hoidossa noin 90 000 euroa vuodessa.

Kroonisen lymfaattisen leukemian hoidossa potilaan lääkitykseen vaikuttavat potilaan ikä ja kunto, sairauden aggressiivisuus ja mahdolliset mutaatiot. Lääkehoitoja voidaan käyttää erilaisina yhdistelminä eri hoitolinjoissa potilaan tilanteen mukaan. Suurin osa kroonisen lymfaattisen leukemian hoidossa käytettävistä lääkevalmisteista on sairaalassa annosteltavia infuusioita, jotka eivät kuulu korvausjärjestelmään. Korvausjärjestelmän ulkopuolisten valmisteiden tukkuhintojen kohtuullisuutta ei ole arvioitu, eikä Imbruvicalle ehdotettuja tukkuhintoja voida luotettavasti verrata näiden valmisteiden tukkuhintoihin. Korvausjärjestelmässä on idelalisibia sisältävä Zydelig-valmiste, joka yhdistelmänä rituksimabin kanssa on hyväksytyn käyttöaiheen ja hoitosuosituksen perusteella tarkoitettu samoille potilasryhmille kroonisen lymfaattisen leukemian hoidossa kuin Imbruvica-valmiste. Käytettävissä ei ole vertailevaa kliinistä tutkimustietoa hakemusvalmisteesta ja idelalisibin sekä rituksimabin yhdistelmähoidosta. Lääkeaineiden haittavaikutuksissa saattaa olla eroja, jotka voivat vaikuttaa valmisteiden soveltuvuuteen eri potilaille. Ehdotetuilla tukkuhinnoilla hakemusvalmiste tulee lääkekustannuksiltaan etenkin pitkäaikaisessa hoidossa kalliimmaksi kuin idelalisibin ja rituksimabin yhdistelmähoito. Hakemukseen on liitetty terveystaloudellinen selvitys, jonka perusteella ibrutinibihoidosta aiheutuvat lisäkustannukset verrattuna idelalisibia ja rituksimabia sisältävään yhdistelmähoitoon nousevat epävarmuustekijöiden perusteella todennäköisesti erittäin korkeiksi suhteessa hoidolla saavutettaviin terveyshyötyihin, eikä niitä voida pitää kohtuullisina.

Manttelisolulymfooman hoidossa Imbruvica on hakijan mukaan vaihtoehto neljännessä hoitolinjassa sairaalassa annettavalle temsirolimuusia sisältävälle Torisel-valmisteelle, joka ei kuulu korvausjärjestelmään. Hakija on esittänyt terveystaloudellisen selvityksen, jonka perusteella ibrutinibihoidosta aiheutuvat lisäkustannukset suhteessa hoidolla saavutettaviin terveyshyötyihin temsirolimuusiin verrattuna vaikuttavat kohtuullisilta. Hakemusvalmisteelle hyväksytyn käyttöaiheen ja kansainvälisten hoitosuositusten perusteella ei kuitenkaan voida luotettavasti asemoida temsirolimuusia hakemusvalmisteen lähimmäksi vertailuvalmisteeksi Imbruvica-valmisteelle hyväksytyn käyttöaiheen mukaisessa manttelisolulymfooman hoidossa, johon korvattavuutta haetaan. Siten esitetyn terveystaloudellisen selvityksen perusteella ei voida arvioida ibrutinibihoidon kustannusvaikuttavuutta manttelisolulymfooman hoidossa valmisteelle haetun korvattavuuden laajuudessa.

Lääkkeiden hintalautakunnan tekemän kokonaisarvion perusteella, ETA-maiden vertailussa kohtuullisista tukkuhinnoista huolimatta, Imbruvica-valmisteelle ehdotettuja tukkuhintoja ei voida pitää sairausvakuutuslain 6 luvun 7 §:n tarkoittamalla tavalla kohtuullisina.

Lääkkeiden hintalautakunnan soveltamat oikeusohjeet

Sairausvakuutuslaki 6 luku 1, 4 (802/2008) §, 5‒6 §, 7 § 1 ja 2 momentti, 11 (802/2008) §, 25 ja 26 §

Käsittely korkeimmassa hallinto-oikeudessa

Janssen-Cilag International NV on valituksessaan vaatinut, että korkein hallinto-oikeus kumoaa Lääkkeiden hintalautakunnan päätöksen ja palauttaa asian hintalautakunnalle uudelleen käsiteltäväksi.

Valittaja on perustellut vaatimuksiaan muun ohella seuraavasti:

Päätös ei ole sopusoinnussa sairausvakuutuslain 6 luvun pakottavien ja tyhjentävien säännösten kanssa. Kaikki myöntämisen edellytykset tulee ottaa huomioon, eikä asiaa voida ratkaista muilla perusteilla. Kun hakemuksen kohteena olevaa valmistetta verrataan muihin valmisteisiin, tulee vertailu suorittaa lain tarkoittamalla tavalla. Kun lain mukaan tulee verrata hyötyjä ja kustannuksia, tulee hoitojen olla käyttöaiheiltaan vertailukelpoisia eikä vertailua voi suorittaa vain kustannusten välillä.

Lääkkeiden hintalautakunta on huomioinut lääkkeen hoidollisen arvon sinänsä oikein. Peruskorvattavuutta ei kuitenkaan voida myöntää, ellei lääkkeelle vahvisteta samalla kohtuullista tukkuhintaa. Lääkkeiden hintalautakunnan käsitys perustuu tältä osin virheelliseen lain ja asetuksella voimaan saatetun ohjeen soveltamiseen ja virheellisesti suoritettuun vertailuun, sekä osin lain vaatiman hyötyjen vertailun huomioimatta jättämiseen.

Lääkkeiden hintalautakunnan tulisi ottaa huomioon korkeimman hallinto-oikeuden päätös 18.3.2014 taltionumero 817, jonka mukaan kun kysymys on tukkuhinnan kohtuullisuudesta, ei voida lähteä siitä, että vain halvin vaihtoehto voi täyttää säädetyt edellytykset.

Imbruvica on voimakas tyrosiinikinaasin estäjä, joka estää tehokkaasti pahanlaatuisten B-solujen lisääntymistä ja niiden eloon jäämistä. Imbruvica on osoitettu tutkimuksissa tehokkaammaksi kuin saatavilla olevat muut samojen sairauksien hoitoon tarkoitetut valmisteet. Imbruvica on niin sanottu harvinaislääke. Suomessa on arvioitu, että lääkettä voisi käyttää alle 200 potilasta vuodessa.

Imbruvica-lääkitys toteutetaan avohoidossa toisin kuin monet muut nykyaikaiset syöpähoidot, jotka annetaan tyypillisesti suonensisäisesti sairaalaolosuhteissa. Lääke on syöpälääkkeeksi varsin hyvin siedetty, ja se on indikaatioissaan huomattavan tehokas. Lääkkeelle vahvistetut käyttöaiheet liittyvät myöhemmän vaiheen syöpäsairauden hoitoon, jolloin sairauden hoitoon on jo käytetty muuta lääkitystä, joka on osoittautunut teholtaan riittämättömäksi. Ensi vaiheen hoitona Imbruvica on vahvistettu käytettäväksi vain tietyissä erityistapauksissa, jotka tunnetaan yleisesti vaikeahoitoisina ja ennusteeltaan huonoina.

Imbruvica-valmisteen käyttöä jatketaan, kunnes potilaan tauti etenee tai hän ei enää siedä hoitoa. Krooninen lymfaattinen leukemia ja manttelisolulymfooma ovat luonteeltaan pääsääntöisesti kroonisia. Ne eivät parane muutoin kuin tietyissä tapauksissa kantasolusiirron avulla, mutta taudin eteneminen voi pysähtyä pitkäksikin aikaa. Imbruvica-lääkitys aloitetaan vasta, kun potilaan tauti on etenemässä aiemmasta lääkityksestä huolimatta. Poikkeuksen muodostavat tunnetusti vaikeahoitoiset ja huonoennusteiset erityistapaukset 17p-deleetio ja TP53-mutaatio, joissa Imbruvica-hoito on hyväksytty aloitettavaksi heti taudin toteamisen jälkeen. Nämä tapaukset ovat harvinaislääkkeen käyttöaiheen sisälläkin erityistapauksia, joten kyseessä ovat huomattavan pienet potilasmäärät.

Imbruvican käyttöaiheista johtuen lääkehoidon onnistuminen johtaa sen pitkäaikaisuuteen. Lääkettä käytetään niin kauan, kun sillä saavutetaan toivottu vaikutus eli syövän eteneminen on pysähtynyt ja potilas sietää lääkettä riittävän hyvin. Syöpäsairaus itsessään on kuitenkin luonteeltaan krooninen. Tämä näkyy hoitokustannuksissa siten, että onnistuneen hoidon kokonaiskustannukset ovat epäonnistunutta hoitoa korkeammat. Kääntäen vain onnistunut hoito aiheuttaa merkittäviä kustannuksia. Mikäli lääke ei tehoa, sen käyttö tulee lopettaa nopeasti.

Lääkkeiden hintalautakunta on kirjannut päätöksensä suuren määrän detaljeja ja erilaisia hoitoja, joista osa liittyy jollakin tavalla hakemuksen kohteena oleviin lääkkeen käyttöaiheisiin eli indikaatioihin, ja osa ei liity näihin lainkaan.

Päätöksessä on muun muassa esitelty ensi linjan hoitoja, joita käytetään sellaisilla potilailla, joilta ei ole aiemmin hoidettu kroonista lymfaattista leukemiaa tai manttelisolulymfoomaa. Näistä vain 17p-deleetion tai TP53-mutaation omaavat potilasryhmät ovat olleet hakemuksen kohteena ensi linjan hoitona. Hakemuksen kohteena ei ole tavanomainen ensi linjan hoito, joka ei edes ole Imbruvican hyväksytty käyttöaihe. Mikäli kohtuullinen tukkuhinta vahvistettaisiin ja rajoitettu peruskorvattavuus myönnettäisiin hakemuksen mukaisena, tavanomaisen ensi vaiheen kroonisen lymfaattisen leukemian tai manttelisolulymfooman hoito Imbruvicalla ei olisi edelleenkään korvattavaa.

Hintavertailu ensilinjan hoitoihin ei ole mielekäs kuin korkeintaan tunnetusti huonoennusteisten erityistapausten (17p-deleetio- ja TP53-mutaatiopotilaat) osalta. Imbruvica on harvinaislääke jo perusindikaatioidensa osalta, ja mainitut erityistapaukset ovat harvinaislääkkeen käyttöaiheiden sisälläkin poikkeuksia. Näin pienten potilasryhmien hoitokustannuksissa erot eivät muodostu kansantaloudellisesti merkittäviksi eikä niitä tule sellaisina tarkastella.

Lääkkeiden hintalautakunta ei ole erotellut hakemuksen tarkoittamia ja hakemuksen kannalta relevantteja hoitoja hoidoista, jotka ovat hakemuksen arvioinnin kannalta epärelevantteja.

Hakemuksen kohteena olevien myöhäisen vaiheen syöpien hoitoon ei ole käytettävissä kovin monia potilaan elämää pidentämään pyrkiviä hoitoja. Lääkkeiden hintalautakunta ei ole erotellut arvioinnissaan saattohoidon luontoisia hoitoja potilaan elämää pidentämään pyrkivistä hoidoista, saati arvottanut hoitojen kustannuksia eri lääkityksillä saavutettavia hoitotuloksia vasten. Kaikkien hoitojen kustannuksia on vertailtu sellaisenaan.

Lain mukaan hoitokustannusten arviointi tulee suorittaa hoidolla saavutettavissa olevien hyötyjen kannalta. Potilaan kannalta on suuri ero, pyrkiikö hoito pitämään syövän etenemisvapaassa tilanteessa vai onko hoidon tarkoituksena vain lievittää sairauden oireita (saattohoito). Näin suuren eron tulisi näkyä erityisen selvästi, kun pohditaan lääkityksen saatavuutta.

Lääkkeiden hintalautakunta toteaa kroonista lymfaattista leukemiaa koskevassa vertailussaan useasti, että ofatumumabin etenemisvapaan hoitoajan mediaani oli 8,1 kuukautta, kun taas Imbruvican osalta "ei saavutettu mediaania" tutkimusaikana. Samankaltainen toteamus liittyy Imbruvicaa myöhäisen vaiheen hoitona tarkastelleesta PCYC-1102-tutkimuksesta tehtyihin havaintoihin. Mediaanin saavuttamatta jääminen todetaan ikään kuin lääkitysten tehon vertailu olisi mahdotonta mediaanin jäätyä "saavuttamatta" tai ikään kuin mediaanin saavuttaminen olisi toivottava kehitys.

Mediaanin saavuttaminen tarkoittaa tutkimuksissa sitä ajankohtaa, jolloin lukumääräisesti puolet tutkimuspotilaista on joutunut lääkityksestä huolimatta syövän pahenemisvaiheeseen. Kun mediaani on "jäänyt saavuttamatta", on yli puolet kyseistä lääkitystä saaneista tutkimuspotilaista pysynyt terveinä (vakaassa tilassa) koko tarkasteltavan ajanjakson ajan eikä tauti ole heillä edennyt. Se on siis lääkkeen hyvää tehoa osoittava positiivinen asia.

Lääkkeiden hintalautakunta ei ole kuitenkaan verrannut johtopäätöksissään Imbruvican tehoa ja kustannuksia ofatumumabiin, vaan idelalisibin ja rituksimabin kombinaatiohoitoon, jota on pidetty lähimmin Imbruvicaa vastaavana hoitona. Kyseisessä yhdistelmähoidossa annetaan rituksimabia yhdessä idelalisibin kanssa hoidon ensimmäiset kuusi kuukautta, jonka jälkeen jatketaan pelkällä idelalisibihoidolla niin kauan kuin hoito tehoaa ja potilas sietää lääkitystä.

Vertailussa on johtopäätöksiä tehtäessä ohitettu se seikka, että kyseisen kombinaatiohoidon tehoa tutkittaessa käytössä on ollut pitempikestoinen annostelu kallista rituksimabia (8 hoitosykliä) siihen annokseen nähden, joka on hyväksytty rituksimabin myyntiluvassa. Myyntiluvan mukaista, lyhytkestoisempaa annostelua (6 sykliä) on käytetty kustannuslaskelman perusteena silloin, kun kustannuksista on tehty johtopäätöksiä. Ensimmäisessä laskelmassa esitetään tehotutkimuksessa käytetyn lääkityksen kustannukset, jotka ovat vielä 52 viikon tarkastelujaksolla Imbruvicaa korkeammat. Toisessa laskelmassa käytetään valmisteyhteenvedon mukaista, lyhytkestoisempaa annostelua, jonka tehoa ei ole osoitettu tutkimuksessa. Tässä kombinaatiolääkitys näyttää hieman edullisemmalta 52 viikon kohdalla, mutta on 24 viikon tarkastelujaksolla kalliimpi kuin Imbruvica. Lääkkeiden hintalautakunnan vertailu ei ole asianmukainen, sillä hintalautakunta on käyttänyt vertailussaan pitkäkestoisemman annostelun antamaa tehoa, mutta lyhytkestoisen annostelun kustannusta.

Lääkkeiden hintalautakunta on tehnyt toisen vastaavanlaisen virheen viitatessaan samaa yhdistelmähoitoa koskevaan tehotutkimukseen, jossa idelalisibia on käytetty kaksinkertaisena annoksena. Tällaista annostelua ei ole hyväksytty valmisteen myyntiluvassa. Ei ole asianmukaista jättää ottamatta huomioon kaksinkertaisen annostelun korkeampaa hintaa, jos ottaa huomioon sen hoidollisen vaikutuksen. Kuitenkin tämän analyysin seurauksena on päätelty, että Imbruvican lisäkustannukset nousisivat yhdistelmähoitoon verrattuna esitettyä korkeammiksi suhteessa hoidolla saavutettaviin terveyshyötyihin.

Vertailun tuloksena tehty johtopäätös on virheellinen. Todellisuudessa Imbruvica-valmiste tulee kalliimmaksi vain erittäin pitkäaikaisessa tarkastelujaksossa (78 tai 104 viikkoa), ja se on lyhyemmissä tarkastelujaksoissa (24 ja 52 viikkoa) edullisempi kuin mainittu yhdistelmähoito. Päätöksessä käytetty 104 viikon tarkastelujakso on siinä mielessä harhaanjohtava, että vertailukohteena käytettävää yhdistelmähoitoa käytettäessä ei välttämättä päästä näin pitkään hoitojaksoon lääkityksen tehon päättyessä jo ennen tarkastelujakson päättymistä. Lääkekombinaation tehoa koskevassa tutkimuksessa lääkekombinaatio on pitänyt vain 66 prosenttia myöhäisen vaiheen potilaista etenemisvapaassa tilassa edes 12 kuukauden ajan. Vertailu tulisikin suorittaa ajanjaksolta, jolla kumpaakin vertailun kohteena olevaa lääkitystä voidaan realistisesti arvioiden käyttää.

Hakijan laatimassa terveystaloudellisessa selvityksessä Imbruvican vertailuvalmisteena manttelisolulymfooman hoidossa on sosiaali- ja terveysministeriön asetuksen 360/2011 liitteenä olevan ohjeen mukaisesti käytetty temsirolimuusia, koska se on suomalaisen asiantuntijalääkärin mukaan Suomen hoitokäytännön mukainen lähin hoitovaihtoehto.

Hakija on esittänyt yhteenvedon suomalaisesta hoitokäytännöstä asiantuntijalausunnossa, jonka on allekirjoituksellaan vahvistanut syöpätautien erikoislääkäri LT Kaisa Sunela. Kun manttelisolulymfooman hoidosta ei ole laadittu käypä hoito -suositusta, lääketieteellinen asiantuntijaselvitys on luotettavin mahdollinen tapa antaa ohjeen edellyttämä tieto suomalaisesta hoitokäytännöstä vertailuvalmisteen valitsemiseksi. Selvitys on sopusoinnussa Imbruvican manttelisolulymfoomaan liittyvän käyttöaiheen kanssa, ja sen mukaan Imbruvica on vaihtoehtoinen hoito temsirolimuusille myöhäisen vaiheen syövän hoidossa.

Kansainväliset hoitosuositukset eivät ole terveystaloudellisen selvityksen laatimisohjeen mukainen lähde lähimmän vertailuvalmisteen määrittämiseksi eikä niiden perusteella voi ohittaa suomalaista hoitokäytäntöä.

Monet nyt puheena olevien syöpien hoitoon käytettävistä lääkkeistä ovat suonensisäisesti annettavia ja niiden annostelu edellyttää sairaalaolosuhteita sekä joissain tapauksissa esilääkitystä ja jälkiseurantaa. Tällaisen annostelumuodon kustannukset ovat itsessään huomion arvoinen tekijä. Lääkkeiden hintalautakunta ei ole vertaillut johtopäätöksissään sairaalahoidossa ja avohoidossa annettavien lääkkeiden kustannuksia keskenään. Annostelumuoto tulisi huomioida myös arvioitaessa hyötyjä potilaan kannalta. Avohoidon lääkitys on potilaan kannalta merkittävästi vaivattomampi ja miellyttävämpi kuin sairaalassa tapahtuva lääkitys.

Lääkkeiden hintalautakunta on todennut, että ehdotettu hinta Suomessa on ETA-alueen alimpia, mutta tätä ei ole otettu riittävällä tavalla huomioon johtopäätöksissä.

Lääkkeiden hintalautakunta on valituksen johdosta antamassaan lausunnossa vaatinut, että valitus hylätään perusteettomana ja hintalautakunnan päätös pysytetään voimassa, sekä lausunut muun ohella seuraavaa:

Päätös perustuu sairausvakuutuslain mukaisten tukkuhinnan kohtuullisuutta koskevien edellytysten kokonaisarvioon, jossa on otettu huomioon hakijan toimittama hakemusmateriaali lisäselvityksineen sekä Kansaneläkelaitokselta pyydetyt asiantuntijalausunnot.

Imbruvica on hoitokustannuksiltaan erityisen kallis lääke. Ehdotetuilla tukkuhinnoilla Imbruvica-valmisteen hoitokustannukset manttelisolulymfooman hoidossa ovat tukkuhinnoin noin 247 euroa vuorokaudessa ja noin 90 000 euroa vuodessa, sekä arvonlisäverollisin vähittäismyyntihinnoin noin 301 euroa vuorokaudessa ja noin 109 500 euroa vuodessa. Kroonisen lymfaattisen leukemian hoidossa valmisteen hoitokustannukset ovat tukkuhinnoin noin 186 euroa vuorokaudessa ja noin 67 600 euroa vuodessa, sekä arvonlisäverollisin vähittäismyyntihinnoin noin 226 euroa vuorokaudessa ja noin 82 100 euroa vuodessa.

Markkinoilla on useita kroonisen lymfaattisen leukemian tai manttelisolulymfooman hoitoon tarkoitettuja lääkevalmisteita.

Sairausvakuutuslain 6 luvun 7 §:n mukaisessa vertailuvalmisteiden arvioinnissa on lähtökohtana käyttöaihe saman sairauden hoitoon, valmisteilla saavutettavat hyödyt sekä valmisteiden käytöstä aiheutuvat kustannukset. Lääkevalmisteelle ehdotetun korvausperusteeksi hyväksyttävän tukkuhinnan kohtuullisuutta arvioitaessa otetaan huomioon saman sairauden hoidossa käytettävien vastaavien lääkevalmisteiden hinnat Suomessa. Hoitokustannusvertailuissa on sairausvakuutuslain edellyttämällä tavalla esitetty myyntilupaviranomaisen hyväksymien käyttöaiheiden mukaiset kroonisen lymfaattisen leukemian ja manttelisolulymfooman hoidossa käytettävät valmisteet. Hoitovaihtoehdot näissä sairauksissa on huomioitu mahdollisimman laajasti. Hoitokustannusvertailuista on jätetty pois ne valmisteet, joilla ei ole myyntilupaviranomaisen vahvistamaa hyväksyttyä käyttöaihetta kroonisen lymfaattisen leukemian tai manttelisolulymfooman hoitoon.

Päätöksessä kroonisen lymfaattisen leukemian hoitoa koskeva hoitokustannusvertailu on tehty kysymyksessä olevan sairauden hoidossa käytettävien lääkehoitojen välillä. Mikäli Imbruvicaa käytetään ensisijaiseksi hoidoksi potilaille, joilla on 17p-deleetio tai TP53-mutaatio ja joille kemoimmunoterapia ei sovi, kemoimmunoterapiahoidot eivät ole vertailuhoitoja. Korvausjärjestelmässä on idelalisibia sisältävä Zydelig-valmiste, joka on hyväksytyn käyttöaiheen ja hoitosuositusten perusteella tarkoitettu samoille potilasryhmille kroonisen lymfaattisen leukemian hoidossa kuin Imbruvica-valmiste. Imbruvica-valmisteelle hyväksytty käyttöaihe manttelisolulymfooman hoidossa on otettu huomioon toteamalla, että Imbruvica-valmiste on tarkoitettu aikuispotilaiden uusiutuneen tai hoitoon reagoimattoman manttelisolulymfooman hoitoon. Päätöksessä on myös käyty läpi manttelisolulymfooman osalta vertailuvalmisteille hyväksytyt käyttöaiheet.

Hakemusvalmisteen ja saman sairauden hoidossa käytettävien vertailuvalmisteiden käyttöaiheet on otettu huomioon sairausvakuutuslain 6 luvun 7 §:n mukaisesti. Väite väärin valituista valmisteista on siten perusteeton.

Imbruvica on suun kautta annosteltava valmiste, jonka potilas voi itse annostella. Kroonisen lymfaattisen leukemian ja manttelisolulymfooman hoitoon tarkoitetut lääkevalmisteet ovat pääosin sairaalassa annosteltavia infuusiovalmisteita. Sairaalassa annosteltavat lääkkeet on otettu hoitokustannusvertailuun, jotta saman sairauden hoidossa käytettävät valmisteet tulisivat huomioiduiksi. Kustannusvertailuun sairaalalääkkeiden ja avohoidon lääkkeiden välillä liittyy kuitenkin epävarmuustekijöitä. Suoraa vertailua sairaalalääkkeiden osalta ei voida tehdä, koska viranomainen ei arvioi sairaalalääkkeiden tukkuhintojen kohtuullisuutta. Sairaalassa annettavan lääkehoidon kustannukset eivät ole sairausvakuutuksesta korvattavia, koska hoidon kustannukset kuuluvat sitä antavan yksikön vastuulle. Usein kustannukset sairaalassa poikkeavat avohuollon kustannuksista, koska avohuollon lääkkeiden ja sairaalalääkkeiden hinnan määräytymis- ja arviointiperusteet eroavat toisistaan. Korvausjärjestelmän ulkopuolisten valmisteiden tukkuhintojen kohtuullisuutta ei ole arvioitu. Lisäksi kustannusvertailua vaikeuttaa infuusiona annosteltaviin lääkkeisiin liittyvät annostelukustannukset sekä mahdolliset kustannukset esilääkityksistä. Edellä mainituista syistä Imbruvicalle ehdotettuja tukkuhintoja ei voida luotettavasti verrata sairaalavalmisteiden tukkuhintoihin.

Itseannostelun ja sairaala-annostelun hyötyjä ja vaikutusta potilaan elämänlaatuun ei ole voitu vertailla, koska siihen soveltuvaa vertailevaa tutkimustietoa ei ole ollut käytettävissä. Myöskään hakija ei ole tällaista selvitystä toimittanut, tai tuonut asiaa esiin lisäselvityksissään.

Lääkevalmisteiden kustannuksia ja hyötyjä tarkastellessaan lääkkeiden hintalautakunta vertaa hakemusvalmisteen ja vertailuvalmisteiden hyötyjä siltä osin kuin sillä on niistä käytettävissä luotettavaa, vertailevaa tutkimustietoa. Hakemusvalmistetta on hakemusmateriaalin mukaan verrattu kliinisissä tutkimuksissa kroonisen lymfaattisen leukemian hoidossa ofatumumabiin ja manttelisolulymfooman hoidossa temsirolimuusiin. Näiden lisäksi käytettävissä ei ole suoraa vertailevaa tutkimustietoa hakemusvalmisteen ja muiden vertailuvalmisteiden hyödyistä, eikä hakijakaan ole sellaisia selvityksiä toimittanut, vaikka siihen on varattu mahdollisuus. Hintalautakunnan tiedossa ei ole, että tällaisia tutkimuksia olisi edes tehty. Hakija on esittänyt epäsuoria vertailuja hakemusvalmisteen hyödyistä verrattuna idelalisibin ja rituksimabin yhdistelmähoitoon sekä temsirolimuusiin. Näihin vertailuihin liittyy kuitenkin päätöksessä todettuja epävarmuustekijöitä. Epäsuorien vertailujen perusteella ei ole voitu tehdä luotettavia arvioita hakemusvalmisteen ja vertailuvalmisteiden tehoeroista. Hakemusvalmisteen hyötyjä ja kustannuksia ei ole voitu vertailla valmisteisiin, joista ei ole tiedossa siihen soveltuvaa vertailevaa tutkimustietoa.

Uutta vaikuttavaa lääkeainetta sisältävän lääkevalmisteen peruskorvattavuus- ja tukkuhintahakemukseen tulee liittää terveystaloudellinen selvitys, jonka perusteella voidaan arvioida valmisteen kustannusvaikuttavuutta. Terveystaloudellisessa selvityksessä verrataan hakemusvalmisteen ja vertailuhoitojen käytöstä terveydelle aiheutuvia hyötyjä ja haittoja sekä kustannuksia.

Lääkkeiden hintalautakunta on manttelisolulymfooman hoitoa koskevassa kustannusvertailussaan esittänyt sairausvakuutuslain 6 luvun 7 §:n mukaisesti saman sairauden hoitoon käytettäviä valmisteita. Lääkehoitoja käytetään pääosin erilaisina yhdistelminä. Kustannusvertailussa ei ole esitetty eri lääkevalmisteiden yhdistelmähoitojen kustannuksia, koska yhdistelmiin kuuluu myös valmisteita, joilla ei ole valmisteyhteenvedossa hyväksyttyä käyttöaihetta tai annostusta manttelisolulymfooman hoitoon. Imbruvica-valmisteen hoitokustannuksia ei ole suoraan verrattu yhdistelmähoidoissa käytettäviin valmisteisiin, vaan on todettu, että yhdistelmähoitoina käytettävien valmisteiden hinnat eivät ole suoraan vertailukelpoisia hakemusvalmisteen kanssa. Lisäksi suuri osa yhdistelminä käytettävistä valmisteista on sairaalassa annosteltavia valmisteita, joiden tukkuhintojen kohtuullisuutta manttelisolulymfooman hoidossa ei ole arvioitu. Vertailua yhdistelmähoitoihin on vaikeuttanut myös se seikka, että käytettävissä ei ole vertailevaa tutkimustietoa hakemusvalmisteen ja eri yhdistelmähoitojen tehoeroista. Täten luotettavaa vertailua eri valmisteiden yhdistelmähoitoihin manttelisolulymfooman hoidossa ei ole voitu tehdä.

Etenemisvapaan elinajan käsite tarkastelee aikaa, jolloin sairaus pysyy etenemättömässä tilassa. Etenemisvapaan elinajan mediaanin saavuttamatta jääminen kertoo sen, että sairaus ei ole tutkimuksen seuranta-aikana edennyt vähintään puolella tutkimukseen osallistuneista potilaista. Tällöin mediaania ei voida laskea ja sen numeerinen arvo jää avoimeksi. Päätöksessä Imbruvica-valmistetta ja ofatumumabia verranneen myyntilupatutkimuksen tulokset on esitetty sellaisina kuin ne on julkaistu hakemukseen liitetyssä artikkelissa Byrd ym. 2014. Lisäksi tulokset on raportoitu samoilla sanoilla kuin Imbruvica-valmisteen myyntilupaviranomaisen hyväksymässä valmisteyhteenvedossa. Hakija ei ole aiemmissa selvityksissään nostanut etenemisvapaan elinajan mediaania koskevaa asiaa esiin, vaikka hakemusvalmistetta ja ofatumumabia verranneen myyntilupatutkimuksen tulokset oli esitetty samalla tavalla hintalautakunnan lisäselvityspyyntöjen liitteinä hakijalle toimitetuissa päätösluonnoksissa. Toisin kuin valittaja on esittänyt, potilaat eivät sairauden etenemisvapaassa vaiheessa pysy terveinä, vaan potilailla on edelleen krooninen lymfaattinen leukemia. Kroonisen lymfaattisen leukemian ainoa mahdollinen parannuskeino on allogeeninen kantasolusiirto. Hakemusvalmiste ei ole parantava hoito.

Korvausjärjestelmässä on idelalisibia sisältävä Zydelig-valmiste, jolla on yhdistelmähoitona rituksimabin kanssa vastaava käyttöaihe kroonisen lymfaattisen leukemian hoidossa kuin hakemusvalmisteella. Zydelig on rajoitetusti peruskorvattava eräissä syöpäsairauksissa, kun kysymyksessä on kroonisen lymfaattisen leukemian hoito yhdistelmänä rituksimabin kanssa aikuispotilailla, jotka ovat saaneet aiemmin vähintään yhtä hoitoa, tai ensisijaisena hoitona 17p-deleetion tai TP53-mutaation yhteydessä potilailla, joille ei sovi kemoimmunoterapia. Hakemukseen liitetty eurooppalainen ESMO:n (European Society of Medical Oncology) hoitosuositus (Eichhorst ym. 2015) suosittaa Imbruvicaa sekä Zydeligin ja rituksimabin yhdistelmähoitoa käytettäväksi samoille potilasryhmille. ESMO:n suosituksen esittämät tiedot kroonisen lymfaattisen leukemian hoidosta ovat riidattomia, koska myös hakijan mukaan suomalainen hoitokäytäntö on linjassa ESMO:n hoitosuosituksen kanssa. Päätöksessä on Imbruvica-valmisteelle haetun korvattavuuden, Zydelig-valmisteelle vahvistetun korvattavuuden ja ESMO:n hoitosuosituksen perusteella tarkasteltu Imbruvica-hoidon hyötyjä ja kustannuksia suhteessa Zydeligin ja rituksimabin yhdistelmähoitoon. Ofatumumabia sisältävä Arzerra-valmiste ei kuulu korvausjärjestelmään, eikä sen tukkuhintojen kohtuullisuutta ole arvioitu. Lisäksi ESMO:n hoitosuosituksen mukaan ofatumumabia suositellaan käytettäväksi eri potilasryhmille kuin Imbruvica-valmistetta tai Zydeligin ja rituksimabin yhdistelmää. Imbruvican vertaaminen Zydeligin ja rituksimabin yhdistelmähoitoon on riidatonta, koska hakija itsekin toteaa Zydeligin olevan Imbruvica-valmisteen oleellisin vertailuvalmiste.

Päätöksessä Imbruvican sekä Zydeligin ja rituksimabin yhdistelmähoidon hoitokustannukset on laskettu 24, 52 ja 104 viikon hoitojaksoille. Päätöksessä ei ole kiistetty sitä, että Imbruvica-hoito tulee Zydeligin ja rituksimabin yhdistelmähoitoa edullisemmaksi lyhyemmillä tarkastelujaksoilla. Päätöksessä on huomioitu myös yli vuoden hoitojaksojen kustannukset, koska myyntilupatutkimuksessa suuri osa potilaista on käyttänyt Imbruvica-valmistetta pidempään kuin yhden vuoden. Hakemukseen liitetyssä kongressijulkaisussa Pagel ym. 2015 on raportoitu Imbruvica-valmisteen RESONATE-päämyyntilupatutkimuksen tulokset 19 kuukauden seuranta-ajan jälkeen. Tuolloin suurin osa (74 %) ibrutinibiryhmän potilaista sai edelleen tutkimushoitoa. Myös Zydeligin ja rituksimabin yhdistelmähoitoa jatketaan käytettävissä olevan tiedon perusteella pidempään kuin yhden vuoden ajan. Valituksen liitteenä olevassa tutkimuksessa Zydeligin ja rituksimabin yhdistelmähoitoa saaneista potilaista 66 prosenttia on ollut etenemisvapaassa tilassa 12 kuukauden tarkastelujakson kohdalla. Tämä tarkoittaa sitä, että kaksi kolmasosaa Zydeligiä ja rituksimabia käyttäneistä potilaista on jatkanut hoitoa yli vuoden. Tutkimustietojen perusteella molempia vertailuvalmisteita käytetään yleisesti yhtä vuotta pidempinä hoitojaksoina, joten kokonaisarvioinnin kannalta hoitokustannusten tarkastelu yli vuoden pituisilta hoitojaksoilta on merkityksellistä.

Valmisteyhteenvedon mukaan Imbruvica-valmistetta annostellaan kroonisen lymfaattisen leukemian hoidossa 420 mg kerran vuorokaudessa. Zydelig-valmisteen suositeltu annos on valmisteyhteenvedon mukaan 150 mg suun kautta otettuna kahdesti päivässä. Imbruvican ja Zydeligin valmisteyhteenvedoissa todetaan, että hoitoja on jatkettava taudin etenemiseen tai sietämättömien haittavaikutusten ilmaantumiseen asti. Rituksimabia sisältävän MabThera-valmisteen suositeltu annos kroonisen lymfaattisen leukemian hoidossa on valmisteyhteenvedon mukaan 375 mg/m2 ensimmäisessä hoitosyklissä. Sen jälkeen suositeltu annos on 500 mg/m2 jokaisen seuraavan hoitosyklin ensimmäisenä päivänä, yhteensä kuuden syklin ajan. Rituksimabista on hakemukseen liitetyssä Zydelig-valmisteen kliinisessä tutkimuksessa (Furman ym. 2014) käytetty valmisteyhteenvedossa esitettyä annostelua isompaa annosta (kahdeksan hoitosykliä) yhdistelmähoidossa Zydeligin kanssa. Tutkimuksessa myös idelalisibia annosteltiin valmisteyhteenvedossa hyväksytystä poikkeavasti kaksinkertainen annos (300 mg kaksi kertaa päivässä) potilaille, joiden tauti oli edennyt.

Hoitokustannusvertailussa Zydeligin ja rituksimabin yhdistelmähoidon kustannukset on otettu huomioon rituksimabin molemmilla annoksilla (kuusi tai kahdeksan hoitosykliä). Päätöksessä esitetystä hoitokustannusvertailusta nähdään, että rituksimabista käytetty annostelu ei vaikuta hoitokustannuksista tehtäviin johtopäätöksiin; Zydeligin ja rituksimabin yhdistelmähoito on rituksimabin annostelukertojen määrästä riippumatta hoitokustannuksiltaan Imbruvica-hoitoa kalliimpi alle vuoden tarkastelujaksolla ja edullisempi yli vuoden tarkastelujaksolla. Kustannusvertailuun liittyy kuitenkin päätöksessä todettuja epävarmuustekijöitä. Vaikka lääkkeiden hintalautakunta on vahvistanut idelalisibia sisältävän Zydelig-valmisteen rajoitetun peruskorvattavuuden ja kohtuulliset tukkuhinnat, sairaalassa annosteltavan rituksimabia sisältävän MabThera-infuusiovalmisteen tukkuhinnan kohtuullisuutta kroonisen lymfaattisen leukemian hoidossa ei ole arvioitu. Luotettavaa vertailua hakemusvalmisteen hyödyistä suhteessa Zydeligin ja rituksimabin yhdistelmähoitoon ei ole voitu tehdä, koska suoraa vertailevaa tutkimustietoa ei ole ollut käytettävissä. Hakija on esittänyt hoitojen välisiä epäsuoria vertailuja, joihin liittyvät epävarmuudet on esitetty päätöksessä.

Samasta syystä päätöksessä ei ole suoraan verrattu hakemusvalmisteen hyötyjä idelalisibin ja rituksimabin terveyshyötyihin idelalisibin kaksinkertaisella annostuksella. Päätöksessä on todettu, että hakijan esittämään terveystaloudelliseen selvitykseen liittyy juuri tästä syystä epävarmuutta, koska idelalisibin kaksinkertaisen annostelun vaikutuksista potilaiden elinaikaan ei ole julkaistuja tutkimustuloksia. Kyseiseen terveystaloudelliseen selvitykseen liittyi myös muita, päätöksessä todettuja epävarmuustekijöitä.

Tarkasteltaessa Imbruvica-valmisteen sekä Zydeligin ja rituksimabin yhdistelmähoidon kustannuksia ja hyötyjä valmisteyhteenvedon mukaisilla annoksilla tai tutkimuksessa Furman ym. 2014 käytetyillä annoksilla ongelmana on suoran vertailevan tutkimusnäytön puute. Koska Imbruvica-hoitoa ja Zydeligin ja rituksimabin yhdistelmähoitoa ei ole verrattu suorissa vertailevissa tutkimuksissa toisiinsa, päätöksessä ei ole voitu luotettavasti arvioida hoitojen kustannuksia suhteessa hoidoilla saavutettaviin hyötyihin.

Päätöksessä lähtökohtana on ollut hakemusvalmisteelle haettu korvattavuus. Imbruvica-valmisteelle on haettu korvattavuutta uusiutuneen tai hoitoon reagoimattoman manttelisolulymfooman hoitoon. Haetun korvattavuuden laajuudessa hakemusvalmistetta voidaan siis käyttää manttelisolulymfooman hoitoon jo toisessa hoitolinjassa. Terveystaloudellisen selvityksen laatimisesta annetussa ohjeessa todetaan, että terveystaloudellisen selvityksen tulee koskea lääkkeelle hyväksyttyä käyttöaihetta, johon korvattavuutta haetaan. Hakija on suomalaisen asiantuntijan lausunnon perusteella esittänyt, että Imbruvica-valmistetta käytettäisiin manttelisolulymfooman neljännessä hoitolinjassa, jolloin vertailuvalmisteena olisi temsirolimuusia sisältävä Torisel-valmiste. Tämä kuitenkin poikkeaa valmisteelle haetusta korvattavuudesta, jonka mukaan valmistetta voitaisiin käyttää jo toisessa hoitolinjassa. Hakemusvalmisteen käyttöä aiemmissa hoitolinjoissa tukevat myös hakemukseen liitetyt kansainväliset hoitosuositukset, muun muassa eurooppalainen ESMO:n hoitosuositus (Dreyling ym. 2014) ja yhdysvaltalainen NCCN:n (National Comprehensive Cancer Network) -hoitosuositus (NCCN Guideline Version 2.2015), jotka molemmat suosittavat ibrutinibin käyttöä yhtenä manttelisolulymfooman toisen linjan hoitovaihtoehdoista. Tällöin hakemusvalmisteella olisi myös muita vertailuhoitoja. Hakija ei ole esittänyt tietoa hakemusvalmisteen kustannusvaikuttavuudesta muihin hoitovaihtoehtoihin verrattuna, vaikka hakijalla on ollut siihen mahdollisuus. Hakijan ainoaksi ajantasaiseksi katsomassa NCCN:n hoitosuosituksessa ei mainita temsirolimuusia manttelisolulymfooman hoitovaihtoehtona. Yllä esitetyistä syistä temsirolimuusia ei voida luotettavasti asemoida hakemusvalmisteen lähimmäksi vertailuvalmisteeksi hakemusvalmisteelle manttelisolulymfoomaan hyväksytyssä käyttöaiheessa, johon korvattavuutta haetaan.

On riidatonta, että ETA-maiden hintavertailussa Imbruvica-valmisteelle ehdotetut tukkuhinnat ovat kohtuulliset, mutta tästä huolimatta hakemusvalmisteelle ehdotetut tukkuhinnat eivät ole sairausvakuutuslain 6 luvun 7 §:n tarkoittamalla tavalla kohtuulliset.

Valittaja on vastaselityksessään uudistanut aiemmin esittämänsä sekä esittänyt lisäksi muun ohella seuraavaa:

Päätöksen perusteena on ollut ilmeisesti Kansaeläkelaitoksen lausunnoissakin esille tuotu käsitys, että valittajan esittämät hinnat eivät olisi riittävästi perusteltuja. Lääkkeiden hintalautakunta on kieltäytynyt arvioimasta olennaista osaa valittajan toimittamasta tiedosta vedoten tietoihin liittyviin väitettyihin epävarmuustekijöihin. Kyseiset epävarmuustekijät ovat luonteeltaan epärelevantteja käsillä olevan asian kannalta.

Päätöksessä tehty johtopäätös liittyy vahvasti siihen, että tutkimuksissa osoitettuja keskeisimpiä terveyshyötyjä muihin lääkkeisiin verrattuna ei ole huomioitu päätöksenteossa. Kustannusvertailu on tämän vuoksi suoritettu virheellisellä tavalla ilman lääkkeen käytöstä koituvien hyötyjen huomioimista.

Lääkkeiden hintalautakunta on sinänsä todennut esitetyt hinnat ETA-hintoihin nähden kohtuullisiksi eikä niitä ole pidetty myöskään liian korkeina käytettävissä oleviin varoihin nähden. Esitetty hintataso onkin samankaltainen esimerkiksi sellaisen saman sairauden hoidossa käytettävän ja hoidolliselta arvoltaan lähinnä Imbruvica-lääkettä vastaavan lääkekombinaation kanssa (idelalisibi + rituksimabi), jolle on myönnetty korvattavuus indikaatiossa krooninen lymfaattinen leukemia.

Asia pelkistyy kysymykseen siitä, mikä on katsottava riittäväksi perusteluksi esitetylle hinnalle, kun valmisteen hoidollinen arvo on sinänsä riidaton. Asiaan vaikuttaa toisaalta kysymys siitä, millaisiin hoitoihin nähden hintavertailua on asianmukaista suorittaa, ja toisaalta se, millaisiin tietoihin perustuen voidaan ottaa ylipäätään huomioon lääkkeen hoidollinen arvo tai potilaille lääkkeen käytöstä koituva hyöty ja verrata lääkkeen hoidollista arvoa tai hyötyä muihin lääkkeisiin.

Valittaja on tarjonnut runsaasti tosiseikkoja hintaehdotuksen tueksi. Epävarmuus ei voi olla perusteena kieltäytyä ottamasta esitettyjä tutkimustuloksia huomioon, sillä lääketutkimukseen ja muuhun luonnontieteelliseen tutkimukseen liittyy aina epävarmuustekijöitä havaintoaineiston määrän rajallisuuden vuoksi. Kussakin yksittäistapauksessa on välttämätöntä arvioida epävarmuuden laatua ja määrää ja mahdollista vaikutusta arvioitavaan asiaan.

Suoralla, vertailevalla tutkimuksella lääkkeiden hintalautakunta tarkoittaa (erillistä) tutkimusta, jossa satunnaisesti valittu osa tutkimuspotilaista saa hakemuksen kohteena olevaa valmistetta ja osa puolestaan sitä valmistetta, jonka se katsoo asianmukaiseksi vertailukohteeksi, ja näiden potilasryhmien hoidon tuloksia vertaillaan keskenään. Käsitys suorien, vertailevien lääketutkimusten tarpeellisuudesta ja saatavuudesta on virheellinen ja epärealistinen. Se ei myöskään perustu tai sovi voimassa oleviin ohjeisiin terveystaloudellisen selvityksen laatimisesta eikä vastaa muiden ETA-maiden lääkeviranomaisten käytäntöjä.

Esimerkkinä muiden maiden käytännöistä on ruotsalainen 1.12.2016 voimaan tuleva ohje-ehdotus terveystaloudellisen selvityksen laatimisesta, jossa todetaan, että suoria vertailuja tulee käyttää, jos niitä on saatavilla, mutta muutoin voidaan käyttää epäsuoria vertailuja. Lisäksi todetaan, että vertailukohtana voidaan käyttää myös sellaista kliinisesti relevanttia tuotetta, joka ei ole korvausjärjestelmän piirissä.

Suoran, tieteellisesti pätevän vertailevan tutkimuksen tekeminen kahden samaan sairauteen käytettävän lääkkeen välillä on useita vuosia kestävä ja vähintään satoja tuhansia euroja maksava projekti. Uuden lääkkeen kehittäminen on jo nykyisellään huomattavan kallista ja hidasta, koska myyntiluvan saamiseksi edellytettävät tutkimukset ovat mittavia ja tarkoin säänneltyjä. Myyntiluvan edellytyksiin sisältyy myös se, että uusi lääke tarjoaa riittävän hyödyn suhteessa aiheuttamiinsa haittoihin ja riskeihin. Myyntiluvan saamiseksi tarpeellisissa tutkimuksissa käytettävät vertailulääkkeet eivät ole välttämättä samoja lääkkeitä, joita Suomessa käytetään yleisimmin saman sairauden hoitoon hinta- ja korvattavuushakemuksen tekemishetkellä ja joihin siis lääkettä tulee Suomen sairausvakuutuslain säännösten mukaan verrata myöhemmin, kun lääkkeelle haetaan kohtuullista tukkuhintaa ja korvattavuutta. Näin ollen vaatimus juuri suomalaisen kullakin ajan hetkellä vallitsevan hoitokäytännön valossa relevanttien vertailuiden suorittamisesta suorien, vertailevien tutkimusten perusteella aiheuttaisi merkittävän lisätaakan lääketutkimusten saralla ainoastaan Suomen lääkekorvaussäännösten tulkinnan vuoksi. Suomen lääkemarkkina ei ole kooltaan sellainen, että räätälöityjen vertailevien lääketutkimusten tekeminen vain Suomea varten olisi taloudellisesti perusteltavissa. Lisäksi lääketutkimusten pitkän keston vuoksi tutkimustulosten valmistuessa suomalainen hoitokäytäntö olisi saattanut muuttua, jolloin vertailu kohdistuisi jälleen vääriin lääkkeisiin. Usein onkin niin, että markkinoille tulon jälkeen relevanteimmaksi osoittautuva vertailuvalmiste on ollut samaan aikaan kliinisissä tutkimuksissa hakemusvalmisteen kanssa, ja siten lähimmin toisiaan vastaavien lääkkeiden myyntiluvat on myönnetty suunnilleen samaan aikaan. Näin on asia tässäkin tapauksessa Zydelig-valmisteen (idelalisibi) ja Imbruvica-valmisteen suhteen. Suoria, vertailevia tutkimuksia ei olisi edes voitu tehdä suhteessa sellaiseen myyntiluvattomaan valmisteeseen, jolla ei ole vielä hyväksyttyä käyttöaihetta. Kilpaileva lääkeyhtiö ei myöskään antaisi arvokasta tutkimuslääkettään käytettäväksi toisen yhtiön vertailevassa tutkimuksessa.

Suoriin vertaileviin lääketutkimuksiin liittyy myös muita ongelmia. Tilanteessa, jossa jompikumpi vertailtavista lääkkeistä tuottaa potilaiden kannalta selvästi paremman hoidollisen lopputuloksen, on tutkimuseettisistä syistä tapana keskeyttää heikomman hoidollisen lopputuloksen antavan lääkkeen käyttö tutkimuspotilailla, jotta hekin voisivat saada parempaan lopputulokseen johtavaa hoitoa. Keskeytettyyn tutkimukseen liittyy luonnollisesti enemmän epävarmuustekijöitä kuin loppuun saakka suoritettuun tutkimukseen. Harvinaisissa sairauksissa on lisäksi ongelmana riittävän potilasmäärän löytäminen tutkimusten piiriin.

Yllä kuvatuista syistä on tullut tavanomaiseksi suorittaa lääkkeiden hoidollisen arvon vertailua niin sanottujen epäsuorien vertailuiden avulla. Näissä verrataan kunkin lääkkeen osalta jo olemassa olevia ja julkaistuja tutkimustietoja toisiinsa. Yksinkertaisimmillaan epäsuorassa vertailussa voidaan vain asettaa tutkimukset rinnakkain ilman vakiointia. Lisää luotettavuutta tulokseen tuo se, jos taustatekijöitä/asetelmien tuomia eroja pyritään vakioimaan. Käsillä olevassa tapauksessa on pyritty käyttämään parasta saatavilla olevaa osaamista vakioimiseen siten, että matemaattisin keinoin huomioidaan esimerkiksi tutkimusasetelmien väliset mahdolliset erot. Kun muuttujia on runsaasti, tällaiseen vertailuun jää kuitenkin aina tiettyjä epävarmuustekijöitä. Usein tilanne onkin sellainen, että kahdesta lääkkeestä pystytään epäsuorassa vertailussa määrittämään paremman hoidollisen arvon omaava valmiste, mutta ei ole mahdollista määrittää täsmällistä lukuarvoa paremmuudelle, vaan ainoastaan sellainen vaihteluväli, jolla tämä lukuarvo todennäköisimmin sijaitsee. Epäsuoraa vertailua on kuvattu esimerkin avulla selityksen liitteessä.

Tarkan hoidon tehon kestoa koskevan mediaanin puuttuessa lääkkeiden hintalautakunta ei ole ottanut huomioon mitään tietoa Imbruvica-valmisteella saavutettavasta etenemisvapaasta ajanjaksosta. Kuitenkin tutkimuksen perusteella voidaan täysin luotettavasti määritellä se aika tai lukuarvo, jota mediaani ei ainakaan alita (mediaanin minimitaso). Kyseinen aika on tässä tapauksessa koko tutkimuksen kestoaika, eli valmisteen käytöllä saavutettu syövän etenemisen pysähtyminen on näissä tutkimuksissa todistettavasti ollut yli 50 prosentilla tutkimuspotilaista pitempi kuin koko tutkimuksen kesto. Tämä olennainen tieto lääkkeen hyödystä potilaan kannalta tulisi välttämättä ottaa vertailussa huomioon.

Sairausvakuutuslain 6 luvun 7 §:n mukaan hintavertailu tulee suorittaa vastaaviin valmisteisiin eikä kaikkiin mahdollisiin saman sairauden hoitoon käytettyihin valmisteisiin. Päätöksessä Imbruvica-valmisteen hintoja on kuitenkin verrattu kaikkien mahdollisten saman sairauden hoitoon käytettyjen valmisteiden hintoihin. Näin vertailua on suoritettu myös sellaisten valmisteiden hintoihin, jotka eivät ole lainkaan Imbruvica-valmistetta vastaavia käyttöaiheeltaan tai käyttötarkoitukseltaan. Erityisen sopimatonta on verrata potilaan elinaikaa pidentävän valmisteen hintaa saattohoidossa tai muussa palliatiivisessa hoidossa käytettävän valmisten hintaan, koska näiden hoitolinjojen tavoitteet poikkeavat täysin toisistaan ja potilaan kannalta hoitolinjan valinnalla on äärimmäisen merkittävä ero.

Valittaja on esittänyt liitteenä sisätautien ja kliinisen hematologian erikoislääkäri Vesa Lindströmin 16.9.2015 päivätyn asiantuntijalausunnon, jossa todetaan kroonisen lymfaattisen leukemian osalta seuraavaa: "korkean riskin potilailla ibrutinihoidolla voidaan saavuttaa erinomaisia hoitotuloksia verrattuna tähänastisiin hoitomahdollisuuksiin, jotka ovat olleet luonteeltaan palliatiivisia."

Palliatiivisella hoidolla tarkoitetaan sellaista hoitoa, jossa potilaan elinaikaa ei pyritä pidentämään eikä sairautta sinänsä lievittämään, vaan hoidossa keskitytään oireiden hallintaan ja potilaan olon tekemiseen mahdollisimman miellyttäväksi. Esimerkiksi saattohoito on palliatiivista hoitoa. Korkean riskin potilasryhmä puolestaan sisältää nyt käsillä olevan hakemuksen kohderyhmiä.

Toisaalta päätöksessä ei ole tosiasiallisesti verrattu Imbruvica-valmisteen hintaa lainkaan sellaisten vastaavien valmisteiden hintoihin, joita käytetään sairaalahoidossa. Vaikka sairaalahoidossa käytettävien lääkkeiden rahoitus- ja hinnanmuodostusjärjestelmä poikkeaa avohoidossa käytettävistä lääkkeistä, olisi vertailu kuitenkin perusteltua ainakin, mikäli muutakaan vastaavaa hoitoa ei ole olemassa. Lopulta kyse on aina yhteiskunnalle aiheutuvien kustannusten ja hoidollisten hyötyjen suhteesta. Tämän lopputuloksen kannalta on yhdentekevää, onko nimenomaan lääkkeiden hintalautakunta arvioinut kulloinkin käytettävän lääkkeen hinnan kohtuullisuutta, vai onko tämän arvion tehnyt muu taho. Vaikka suonensisäisen lääkityksen antaminen esilääkityksineen voi olla vaikea arvioitava täsmällisten kustannusten kannalta, on kuitenkin varmaa, että kyseessä on sairaalassa annettavan lääkityksen kustannuksia nostava tekijä. Siten lääkitykselle voidaan määrittää kustannus, joka ei ainakaan alitu, vaikka kustannuksen todellista ylärajaa olisikin vaikea määrittää.

Edelleen on selvää, että kotona omatoimisesti suun kautta otettava lääke tarjoaa potilaalle jotakin elämänlaatuun liittyvää etua sairaalassa suonensisäisesti annosteltavaan nähden, joten tämän edun jättäminen täysin huomiotta on perusteetonta. Yhtä selvää on myös, että kotihoito on terveyden- ja sosiaalihuollon kokonaiskustannusten kannalta taloudellisempaa kuin sairaalahoito.

Vaatimus, että hakijan tulisi tarjota täsmällistä numeerista tietoa vertailtavien suonensisäisten lääkitysten kustannuksista ja avohoidon lääkityksen eduista, jotta nämä seikat voitaisiin ylipäätään ottaa päätöksenteossa huomioon, asettaa yhdessä muiden täsmällistä numeerista vertailevaa tutkimustietoa koskevien vaatimusten kanssa hakijalle kohtuuttoman taakan vertailevan eksaktin tiedon tuottamisesta.

Lääkkeiden hintalautakunnan noudattama tarkastelutapa, jossa yhdistelmälääkityksen lääkkeen, jolla ei ole käyttöaihetta kysymyksessä olevaan sairauteen, hintaa ei oteta vertailussa huomioon, vääristää kustannuksia. Tällöin vertailukohtana käytetään hintaa, joka on vain osa tosiasiallisesti käytettävän lääkityksen kokonaiskustannuksesta. Vertailun vuoksi voidaan mainita, että Ruotsissa hintavertailua voidaan suorittaa tarvittaessa myös sellaiseen valmisteeseen, jolla ei ole käyttöaihetta kyseiseen sairauteen, mikäli kyseinen lääke on kliinisesti relevantti vertailukohta ruotsalaisen hoitokäytännön valossa.

Toimintatapa on virheellinen myös siksi, että päätöksessä ei ole otettu huomioon hakijan toimittamaa epäsuoriin vertailuihin perustuvaa tietoa lääkkeen käytöllä saavutettavista hyödyistä. Näkemys suorien, vertailevien tutkimustietojen asemasta ja tarpeellisuudesta lääkkeiden hinnan kohtuullisuuden arvioinnissa on edellä todetusti epärealistinen ja kohtuuton eikä se ole sopusoinnussa voimassa olevien ohjeiden tai muiden ETA-maiden käytäntöjen kanssa. Imbruvica-valmisteen osalta suoraa, vertailevaa tutkimustietoa on ollut saatavissa ofatumumabiin (KLL) ja temsirolimuusiin (MCL) nähden. Nämä vertailulääkkeet on valittu lääkkeen myyntilupahakemusprosessin yhteydessä.

Vertailuvalmisteiden valinta tapahtui Imbruvica-valmisteen vaikuttavan aineen ibrutinibin osalta faasi III kliinisissä tutkimuksissa. Vertailututkimukset on aloitettu molemmissa tapauksissa vuonna 2012, ja ne jatkuvat edelleen. Käytettävien vertailuvalmisteiden valinta perustui tuolloin valittajan hankkimiin tieteellisiin neuvoihin. Suorissa, vertailevissa tutkimuksissa käytetyt vertailuvalmisteet ovat tunnustettuja standardihoitoja eri B-solusyöville, joita tutkittiin ibrutinibin kliinisessä tutkimusohjelmassa. Yleisesti valittaessa vertailuvalmistetta minkä tahansa lääkkeen faasin III tutkimuksiin, pyritään siihen, että valittu hoito on vallitseva standardihoito (SOC, standard of care) samalle käyttöaiheelle tai vähintään hyväksytty hoito samassa kliinisessä asetelmassa. Vertailtavien valmisteiden ominaisuuksien on oltava lähellä toisiaan epävarmuustekijöiden minimoimiseksi ja potilasturvallisuuden varmistamiseksi. Valittu vertailuvalmiste ei välttämättä aina ole standardihoito tai edes saatavilla kaikissa niissä maissa, joissa tutkimusta tehdään tai lääkettä myöhemmin myydään. Lääkeviranomaisilta saadut tieteelliset neuvot ovat tukeneet vertailuvalmisteiden valintaa ibrutinibitutkimuksissa.

Vertailututkimusten vertailulääkkeiden valinnassa on ofatumumabin (krooninen lymfaattinen leukemia) osalta arvioitu, että suurin osa potilaista on jo altistunut rituksimabihoidolle eikä rituksimabin täten katsottu olevan sopiva vertailuvalmiste. Ofatumumabin toimintamekanismin perusteella sen arveltiin olevan rituksimabia tehokkaampi hoito. Ofatumumabilla on todettu olevan kliinistä aktiivisuutta riippumatta aikaisemmasta rituksimabialtistuksesta ja epäsuorassa vertailussa ofatumumabilääkityksellä saavutettava etenemisvapaa aika on pidempi kuin rituksimabin. Täten ofatumumabi on ollut selvästi parempi tässä tutkimusasetelmassa.

Temsirolimuusin (manttelisolulymfooma) osalta on otettu huomioon, että se on tunnustettu standardihoito ja täten sopiva vertailuvalmisteeksi. EU-hyväksyntä perustuu faasin II tutkimukseen, jossa temsirolimuusilla osoitettiin olevan merkitsevästi pidempi etenemisvapaan ajan mediaani kuin lääkärin valitsemalla hoidolla. Tämän perusteella temsirolimuusin katsottiin olevan käypä vertailuvalmiste.

Tutkimusten toteuttamisen hitauden ja korkean hinnan sekä muiden käytännön näkökohtien johdosta on muissa vertailuissa täytynyt tyytyä epäsuoraan lähestymistapaan. Tämä koskee erityisesti kroonista lymfaattista leukemiaa, jonka osalta nyt käsillä olevan hakemisprosessin alussa valittaja on toimittanut suoran vertailun ofatumumabiin ja ensimmäinen toimitettu terveystaloudellinen selvitys oli tähän suoraan vertailuun perustuva. Prosessin kuluessa tilanne muuttui, koska lääkkeiden hintalautakunta myönsi Zydelig-valmisteelle (idelalisibi) korvattavuuden ja ilmoitti Zydelig-valmisteen olevan relevantein vertailuvalmiste Imbruvicaan nähden. Hakijan kannalta on kohtuutonta edellyttää suoria vertailevia tutkimuksia idelalisibiin.

Epäsuoralla vertailulla on mahdollista saada varsin luotettava kuva eri valmisteiden välisistä eroista ja erojen suuruusluokasta hoidollisen arvon suhteen. Epävarmuustekijöiden johdosta eksaktien numeeristen lukujen esittäminen on kuitenkin vaikeaa, ja tarkastelu operoikin yleisemmin vaihteluväleillä ja käyttäen todennäköisyyslaskennan terminologiaa. Tämä ei ole asianmukainen syy sivuuttaa vertailua. Valittaja on toimittanut lääkkeiden hintalautakunnalle useita terveystaloudellisia selvityksiä, jotka sisältävät seikkaperäisiä epäsuoria vertailuja eri valmisteiden välillä. Näitä ei ole otettu huomioon ratkaisua tehtäessä.

Selityksen liitteessä on esitetty lyhyt esimerkki siitä, miten kyseisiä valmisteita (Imbruvica ja Zydelig) voidaan verrata epäsuoran vertailun keinoin kummastakin valmisteesta julkaistujen tutkimustulosten avulla. Imbruvica-lääkityksen käytöllä saavutettuja hyötyjä ei ole otettu vertailussa asianmukaisesti huomioon. Näin vertailu on painottunut lähinnä hintojen tarkasteluun, jossa hoidolliselta arvoltaan matalat, mutta hinnaltaan edulliset valmisteet saavat kohtuutonta etua kalliimpaan, mutta erittäin tehokkaaksi havaittuun Imbruvica-valmisteeseen nähden. Tässäkin yhteydessä on kustannusten osalta jätetty ottamatta huomioon sairaalakäytössä olevat, usein kalliit lääkkeet, joiden käyttö on terveydenhuollon kokonaiskustannusten kannalta aivan yhtä relevanttia kuin avohoidon lääkkeidenkin.

Lääkkeiden hintalautakunta ei ole siis tosiasiallisesti verrannut käytössä olevista muista hoitovaihtoehdoista aiheutuvia hyötyjä Imbruvica-valmisteen käytöstä aiheutuviin hyötyihin. Tällainen vertailu olisi selvästikin edullinen Imbruvica-valmisteen kannalta. Lisäksi on jätetty huomioimatta se, että Imbruvica-valmistetta koskevissa tutkimuksissa lääkkeen käytöllä on saavutettu useimmilla potilailla huomattavan pitkä etenemisvapaa ajanjakso, mikä on ilmeinen potilaalle lääkkeen käytöstä koituva hyötytarkan etenemisvapaan ajanjakson mediaanin lukuarvon puuttuessa.

Lääkkeiden hintalautakunnan päätöksessä tai lausunnossa ei ole otettu kantaa korvauksiin käytettävissä oleviin varoihin. Keskeinen kustannusvertailussa vertailukohtana käytetty, korvausjärjestelmän piirissä oleva idelalisibin ja rituksimabin yhdistelmähoito on kustannuksiltaan hyvin lähellä Imbruvican kustannuksia, ja kalliimman ja edullisemman vaihtoehdon tilanne riippuu täysin hoidon kestosta. Korvauksiin käytettävissä olevat varat eivät voi sinänsä olla hinnan kohtuullisuuden este.

Väite, jonka mukaan Imbruvica-hoito ei ole syöpää parantava hoito, on osittain virheellinen. On totta, että ainoa tunnettu parantava hoito nyt puheena oleviin sairauksiin on luuydinsiirto (allogeeninen kantasolusiirto). Imbruvica-hoidon seurauksena luuydinsiirto voi kuitenkin tulla mahdolliseksi myös sellaiselle potilaalle, jonka sairaus on edennyt niin pitkälle, ettei luuydinsiirto enää tule kysymykseen. Tällaista hoitoa kutsutaan siltahoidoksi. Yksittäistä potilastapausta, jossa on tapahtunut juuri näin, koskeva artikkeli on selityksen liitteenä. Liitteenä on myös asiantuntijalausunto, joka muun muassa vahvistaa Imbruvica-lääkityksen merkityksen parantavan hoidon joissakin tapauksessa mahdollistavana tekijänä eli niin sanottuna siltahoitona allogeeniseen kantasolusiirtoon eli luuydinsiirtoon.

Lienee riidatonta, että vertailtaessa Imbruvica-hoidon ja idelelisibin ja rituksimabin yhdistelmähoidon kustannuksia Imbruvica on alussa hinnaltaan edullisempi, mutta huomattavan pitkäaikaisessa käytössä sen hinta muodostuu kalliimmaksi.

Yhdistelmähoito on puolestaan alussa Imbruvica-lääkitystä kalliimpi, mutta yhdistelmälääkitysvaiheen jälkeen pitkäaikaisessa käytössä sen hinta muodostuu Imbruvica-valmistetta edullisemmaksi.

Hintojen vertailua ei sairausvakuutuslain mukaan suoriteta koskaan irrallaan valmisteen hoidollisesta tehosta. Niinpä tässäkin vertailussa on asianmukaista ottaa huomioon, millaiseen hoidolliseen tehoon kustannusvaikutus liittyy.

Kaikissa tämän hetken syöpähoidoissa on se piirre, että kaikki potilaat eivät saa toivottua vastetta lääkehoidostaan. Mikäli aloitettu lääkehoito ei tehoa toivotulla tavalla, lääkkeen käyttö lopetetaan kyseisellä potilaalla. Näin ollen lääkityksen aloittava potilasmäärä on suurempi kuin lääkitystä pitkään jatkava potilasmäärä, käytettiin kumpaa lääkitystä tahansa. Kun idelalisibin ja rituksimabin yhdistelmähoito on alussa Imbruvica-lääkitystä kalliimpi, kohdistuu tämän hoidon suurempi kustannus kaikkiin potilaisiin, joille aloitetaan kyseinen hoito. Vaikka osalla potilaista hoito lopetetaan myöhemmin tehon osoittauduttua huonoksi, korkea kustannus on jo ehtinyt aiheutua.

Imbruvica-valmistetta käytettäessä hoidon aloittaminen on edullisempaa kuin yhdistelmähoitoa käytettäessä. Mikäli lääkkeen käyttö muodostuu potilaalla pitkäaikaiseksi, tämä liittyy aina siihen, että lääkkeen teho on kyseisellä potilaalla hyvä. Mikäli lääke ei tehoa toivotulla tavalla, sen käyttö lopetetaan.

Niissä tapauksissa, missä kustannus muodostuu vertailukohtaa korkeammaksi, tämä liittyy siis lääkkeen hyvään tehoon. Vertailukohtana käytetyllä yhdistelmävalmisteella asia on toisin päin. Kumman tahansa hoidon lopettavat potilaat siirretään tavallisesti jonkin muun lääkityksen piiriin, josta syntyy myös kustannuksia.

Päätöksessä ei ole otettu huomioon Imbruvica-valmisteen hoidollista arvoa juuri missään niistä kohdista, joissa olisi pitänyt arvioida sitä tai lääkkeestä potilaalle koituvaa hyötyä. Mikäli tällainen linja pääsisi muodostumaan käytännöksi, suurin osa uusista harvinaisten sairauksien hoitoon tarkoitetuista ja muista uusista lääkkeistä jäisi pysyvästi suomalaisen potilaan ulottumattomiin, koska lääkeyhtiöiden ei ole mahdollista suorittaa kattavia suoria vertailututkimuksia saman sairauden kaikkiin tai lähes kaikkiin saatavilla oleviin hoitoihin nähden. Lisäksi hintavertailua on nyt käsillä olevassa tapauksessa suoritettu sellaisiin valmisteisiin nähden, jotka eivät ole lain tarkoittamalla tavalla Imbruvica-valmistetta vastaavia valmisteita.

Lääkekehityskustannukset ovat jo nykyisellään korkeita, joten ei ole aihetta nostaa kustannuksia kohtuullisen tukkuhinnan vahvistamiseen liittyvien kohtuuttoman kuormittavien laintulkintojen kautta. Epäsuora, matemaattinen vertailu on yleensä tuloksiltaan selkeä, ja sitä on pidettävä riittävänä tilanteessa, jossa suoraa, vertailevaa tutkimustietoa ei ole saatavilla.

Lääkkeen käytöllä saavutettava hyöty tulisi aina ottaa huomioon arvioidessa lääkkeen käytöstä aiheutuvia kustannuksia. Pelkkien kustannusten vertailu ilman hyötyjen huomioimista ei ole mielekästä, koska lääkkeen käytöllä tavoitellaan aina mahdollisimman suotuisaa hoidollista vaikutusta.

Korkeimman hallinto-oikeuden tulisi ohjeistaa lääkkeiden hintalautakuntaa hyväksymään epäsuorat vertailut eri lääkkeiden potilaalle tuottaman hyödyn ja hoidollisen arvon vertailussa silloin, kun suoria vertailuja ei ole käytettävissä. Kohtuullisen hinnan arvioinnissa olisi keskeistä, että hintaa ei arvioitaisi erillään lääkkeen hyödystä potilaalle. Vertailussa tulisi ottaa huomioon myös sairaalakäytössä olevat lääkkeet, koska nämä ovat yhteiskunnalle koituvien kokonaiskustannusten kannalta relevantteja siinä missä korvattavuusjärjestelmän piirissä olevat, potilaan kotonaan käyttämät lääkkeetkin. Mikäli jotakin lääkettä käytetään tosiasiallisesti vain yhdessä toisen lääkkeen kanssa, tulee koko yhdistelmän hinta ottaa vertailussa huomioon.

Yhtiön Lääkkeiden hintalautakunnalle tekemä toinen peruskorvattavuutta ja kohtuullista tukkuhintaa koskeva hakemus ei koske täysin samaa potilasjoukkoa kuin nyt käsillä oleva, joten asia ei ole ristiriidassa tämän valitusprosessin kanssa.

Vastaselitys on toimitettu Lääkkeiden hintalautakunnalle tiedoksi.

Merkintä Lääkkeiden hintalautakunta on 5.12.2017 antamallaan päätöksellä hyväksynyt Imbruvica 140 mg kovat kapselit -valmisteen 1.2.2018 alkaen rajoitetusti ja ehdollisesti peruskorvattavaksi monoterapiana hyvän hoitokäytännön mukaiseen kroonisen lymfaattisen leukemian hoitoon aikuispotilaille, jotka ovat saaneet aiemmin vähintään yhtä hoitoa, tai ensilinjan hoitona, kun potilaalla on 17p-deleetio tai TP53-mutaatio, uusiutuneen tai hoitoon reagoimattoman manttelisolulymfooman hoitoon aikuispotilaille, jotka ovat saaneet aiemmin vähintään kolmea hoitoa sekä Waldenströmin makroglobulinemian hoitoon aikuispotilaille, jotka ovat saaneet aiemmin vähintään yhtä hoitoa, tai ensilinjan hoitona, kun kemoimmunoterapia ei sovi.

Valmisteen tukkuhinnat on vahvistettu 90 kapselin pakkaukselle 5 567,08 euroksi ja 120 kapselin pakkaukselle 7 422,77 euroksi.

Rajoitettu peruskorvattavuus on vahvistettu seuraavin ehdoin: Lausunnossa on sairautta ja sen aiempaa hoitoa ja hoitotuloksia koskevien tietojen lisäksi esitettävä hyvän hoitokäytännön mukainen hoitosuunnitelma, jossa ibrutinibin tarve osoitetaan edellä olevan mukaisesti. Korvausoikeus myönnetään määräaikaisena asianmukaisen hoitosuunnitelman edellyttämäksi ajaksi, kuitenkin kerralla enintään kolmeksi vuodeksi.

Korkeimman hallinto-oikeuden ratkaisu

Korkein hallinto-oikeus kumoaa lääkkeiden hintalautakunnan päätöksen ja palauttaa asian lääkkeiden hintalautakunnalle uudelleen käsiteltäväksi.

Perustelut

1. Kysymyksenasettelu

Lääkkeiden hintalautakunta on valituksenalaisessa päätöksessään katsonut, että lääkevalmiste Imbruvica 140 mg kovat kapselit 90 ja 120 kappaleen pakkauksissa, hakemuksen mukaisissa käyttöaiheissa täyttää sairausvakuutuslain 6 luvun 6 §:ssä tarkoitetulla tavalla rajoitetun peruskorvattavuuden edellytykset. Asiassa on Janssen-Cilag International NV:n valituksen johdosta ratkaistavana, onko lääkkeiden hintalautakunta voinut päätöksensä mukaisin asian kokonaisarviointia koskevin perustein katsoa, että lääkevalmisteelle ei voida vahvistaa sairausvakuutuslain 6 luvun 7 §:n 1 momentin mukaista kohtuullista tukkuhintaa.

2. Sovellettavat oikeusohjeet

Sairausvakuutuslain 6 luvun 4 §:n 2 momentin mukaan peruskorvattavuus- ja tukkuhintahakemuksessa on esitettävä yksilöity ja perusteltu ehdotus lääkevalmisteen peruskorvattavuudesta ja valmisteelle vahvistettavasta kohtuullisesta tukkuhinnasta. Hakemuksessa on oltava:

1) selvitys lääkkeen käyttötarkoituksesta, hoidollisesta arvosta ja korvattavuudella saavutettavista hyödyistä verrattuna muihin saman sairauden hoidossa käytettäviin lääkevalmisteisiin;

2) selvitys keskimääräisestä vuorokausiannoksesta ja tällä perusteella muodostuvasta ehdotetun tukkuhinnan ja arvonlisäverollisen vähittäismyyntihinnan mukaisesta lääkehoidon kustannuksesta;

3) perusteltu arvio lääkkeen myynnistä ehdotetun tukkuhinnan ja arvonlisäverollisen vähittäismyyntihinnan perusteella sekä arvio valmistetta käyttävien potilaiden määrästä;

4) selvitys lääkkeen taloudellisuudesta ja markkinaennusteesta verrattuna muihin saman sairauden hoitoon käytettäviin lääkkeisiin;

5) lääkkeen patenttia ja lisäsuojatodistusta koskeva selvitys;

6) muissa Euroopan talousalueen maissa käytössä olevat lääkevalmisteen muut kauppanimet, lääkevalmisteen korvauksen perusteeksi hyväksytyt käytössä olevat tukkuhinnat sekä lääkkeen korvausperusteet;

7) terveystaloudellinen selvitys, jos kysymyksessä on uutta vaikuttavaa lääkeainetta sisältävä lääkevalmiste tai korvattavuuden merkittävä laajentaminen.

Myyntiluvan haltijan on pykälän 3 momentin (252/2015) mukaan liitettävä hakemukseen myös muut lääkkeiden hintalautakunnan edellyttämät selvitykset. Myyntiluvan haltija voi sisällyttää hakemukseen edellä mainittujen selvitysten lisäksi muita asian käsittelyn kannalta tarpeellisiksi katsomiaan selvityksiä. Haettaessa peruskorvattavuuden rajoittamista tarkoin määriteltyyn käyttöaiheeseen myyntiluvan haltijan on esitettävä perustelut korvattavuuden rajoittamiselle ottaen erityisesti huomioon lääkevalmisteen hoidollinen arvo kyseisessä sairaustilassa ja ehdotetun rajoituksen tarkoituksenmukaisuus lääkehoidon toteutuksen kannalta.

Lääkkeiden hintalautakunta voi sairausvakuutuslain 6 luvun 6 §:n 1 momentin mukaan rajoittaa lääkevalmisteen peruskorvattavuuden tarkoin määriteltyihin käyttöaiheisiin, jos lääkkeen käytössä ja tutkimuksessa on osoitettu merkittävää hoidollista arvoa tietyissä sairaustiloissa, ja:

1) kyse on erityisen kalliista lääkkeestä, joka on välttämätön vakavan sairauden hoidossa ja jonka lääketieteellisesti perustellusta käytöstä aiheutuisi vakuutetulle peruskorvattuna oikeus 5 luvun 8 §:ssä tarkoitettuun lisäkorvaukseen; tai

2) lääkkeestä laajassa käytössä aiheutuisi kohtuuttomia kustannuksia saavutettavaan hyötyyn nähden.

Myyntiluvan haltijan hakemuksesta lääkkeiden hintalautakunta voi sairausvakuutuslain 6 luvun 6 §:n 2 momentin mukaan rajoittaa peruskorvattavuuden tarkoin määriteltyihin käyttöaiheisiin tietyissä sairaustiloissa, jos kysymys on 1 momentin 1 kohdassa tarkoitetusta erityisen kalliista lääkkeestä. Korvattavuuden rajoittamisen edellytyksiä arvioitaessa tulee ottaa huomioon lääkkeen käytössä ja tutkimuksissa osoitettu hoidollinen arvo niissä sairaustiloissa, joita korvattavuuden rajoitus koskee, sekä ehdotetun rajoituksen tarkoituksenmukaisuus lääkehoidon toteutuksen ja lääkekorvausjärjestelmän kannalta.

Sairausvakuutuslain 6 luvun 7 §:n 1 momentin mukaan lääkevalmisteelle ehdotetun korvausperusteeksi hyväksyttävän tukkuhinnan kohtuullisuutta arvioitaessa otetaan huomioon:

1) saman sairauden hoidossa käytettävien vastaavien lääkevalmisteiden hinnat Suomessa;

2) lääkevalmisteen hinnat muissa Euroopan talousalueen maissa;

3) lääkevalmisteen käytöstä aiheutuvat hoitokustannukset ja käytöllä saavutettavat hyödyt potilaan sekä terveyden- ja sosiaalihuollon kokonaiskustannusten kannalta;

4) käytettävissä olevista muista hoitovaihtoehdoista aiheutuvat hyödyt ja kustannukset;

5) korvauksiin käytettävissä olevat varat.

Sairausvakuutuslain 6 luvun 28 §:n 2 momentin mukaan sosiaali- ja terveysministeriön asetuksella voidaan antaa tarkempia säännöksiä muun muassa hakemukseen ja hintailmoitukseen liitettävistä selvityksistä.

Sosiaali- ja terveysministeriön lääkkeiden hintalautakunnalle tehtävästä hakemuksesta ja hintailmoituksesta antaman asetuksen (360/2011) liitteenä on ohje terveystaloudellisen selvityksen laatimiseksi. Ohjeen mukaan terveystaloudellinen selvitys tulee laatia ohjeen mukaisesti. Ohjeesta ilmenee muutoin muun ohella seuraavaa:

Mainitun ohjeen 3 kohdan mukaan terveystaloudellisessa selvityksessä hakemusvalmisteen käytöstä terveydelle aiheutuvia hyötyjä ja haittoja sekä kustannuksia verrataan vaihtoehtoisiin hoitoihin. Hoidot, joihin hakemusvalmistetta verrataan, määräytyvät sen perusteella, mihin käyttöaiheisiin korvattavuutta haetaan. Jos hakemusvalmiste on tarkoitettu korvaamaan tietyn lääkkeen käyttöä tai tiettyä hoitoa, valmistetta on verrattava tähän lääkkeeseen tai hoitoon. Vertailuhoidon tulee olla hoidollisesti tarkoituksenmukaisin vaihtoehto. Vertailuhoitoja voi olla useita. Vertailuhoidon valinta on perusteltava ja valinnan tulee perustua suomalaiseen hoitokäytäntöön.

Tarkasteluaikaan vaikuttaa ohjeen 4 kohdan mukaan lääkkeen käyttötarkoitus. Vertailtavien hoitojen seuraukset on mitattava ja arvioitava samoja periaatteita noudattaen. Hoitojen terveysvaikutukset ja kustannukset on esitettävä yhtä pitkältä ajanjaksolta. Tarkasteluajanjakson tulee olla niin pitkä, että kaikki olennaiset kustannukset ja terveysvaikutukset tulevat huomioiduiksi.

Ohjeen 7 kohdan mukaan kustannuslaskentaan on otettava maksajasta riippumatta mukaan kaikki suorat terveydenhuollon ja näihin rinnastettavat sosiaalihuollon kustannukset, jotka liittyvät vertailtaviin hoitoihin. Pelkkien lääkekustannusten tarkastelu ei riitä lukuun ottamatta tilannetta, jossa hoidot eroavat vain lääkekustannuksiltaan. (---) Terveystaloudellisen selvityksen on perustuttava mahdollisimman ajantasaiseen suomalaiseen kustannustietoon.

Lääkehoidoista on esitettävä käytetyt annokset, annostelutiheys, antoreitti ja mahdollinen annostitraus perusteluineen ja lähdeviitteineen. Selvitys on esitettävä sekä hakemus- että vertailuvalmisteesta. Selvitys on esitettävä tarvittaessa myös muista sairauden- tai haittavaikutusten hoitoon käytettävistä lääkevalmisteista, jos on perusteltua olettaa, että vertailtavien hoitojen välillä on tältä osin eroja. Vertailtavien valmisteiden annostelun tulee olla sama, jolla selvityksessä käytetyt terveysvaikutukset on saavutettu.

Vertailuhoitona käytettävän lääkehoidon kustannukset tulee ensisijaisesti laskea käyttäen vallitsevan hoitokäytännön mukaista ja kustannuksiltaan edullisinta markkinoilla olevaa valmistetta tai käyttäjä- tai kappalemääräisen myynnin mukaan painotettua vertailuvalmisteiden keskikustannusta. Perustelut valitulle laskentatavalle on esitettävä. Lääkehukka on sisällytettävä kustannuksiin.

Lääkekustannukset lasketaan käyttäen vähittäismyyntihintaa ilman arvonlisäveroa. Jos lääkevalmiste annostellaan siinä julkisen terveydenhuollon polikliinisessa yksikössä, josta se myös toimitetaan, valmisteesta tulee käyttää tukkuhintaa.

Ohjeen 8 kohdan mukaan selvityksessä käytettävien terveydentilaa koskevien arvioiden tulee perustua tutkimukseen. Luotettavimpana tutkimusasetelmana pidetään yleisesti kontrolloituja ja sokkoutettuja kliinisiä tutkimuksia, joissa vertailtavia hoitoja on verrattu suoraan toisiinsa.

Selvityksessä käytettyjen terveysvaikutusten tulee perustua kaikkiin vertailtavista hoidoista tehtyihin kysymyksen asettelun kannalta olennaisiin tutkimuksiin. Systemaattiset katsaukset ja meta-analyysit ovat usein paras tapa yhdistää eri tutkimusten tulokset. Hakijan on perusteltava, miksi terveystaloudelliseen selvitykseen on valittu siinä käytetyt tutkimukset.

Vaikuttavuutta tulee mitata ensisijaisesti laatupainotettuina elinvuosina, jotka on mitattu käyttäen validoitua geneeristä elämänlaatumittaria. Vaikuttavuutta voidaan mitata myös esimerkiksi päätetapahtumamuuttujan, korvikemuuttujan tai sairausspesifin elämänlaatumittarin avulla. Tehdyt valinnat on perusteltava.

Hakijan tulee ohjeen 11 kohdan mukaan arvioida selvityksen muuttujiin, käytetyn mallin rakenteeseen ja menetelmään liittyvää epävarmuutta. Selvitykseen on sisällytettävä herkkyysanalyysi, jos selvityksessä käytetään oletuksiin perustuvia tai muutoin epävarmoja lähtökohtalukuja. Herkkyysanalyysit ja niihin valitut muuttujat on perusteltava. Huomiota on kiinnitettävä lopputulosten kannalta merkittävimpiin epävarmuustekijöihin.

Lääkkeiden hintalautakunnan on korvausperusteeksi hyväksyttävän tukkuhinnan kohtuullisuutta koskevan hakemuksen käsittelyssä otettava huomioon myös neuvoston direktiivi ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden hintojen sääntelytoimenpiteiden avoimuudesta ja niiden soveltamisesta kansallisissa sairausvakuutusjärjestelmissä (89/105/ETY). Direktiivin 6 artiklan 1 kohdan toisen alakohdan mukaan päätöksessä siitä, että lääkettä ei sisällytetä sairausvakuutusjärjestelmän korvaamien lääkkeiden joukkoon, on oltava puolueettomien ja todennettavissa olevien arviointiperusteiden mukaiset perustelut, mukaan lukien ne asiantuntijoiden lausunnot tai suositukset, joihin päätös perustuu.

Valittaja on lisäksi viitannut Euroopan parlamentin ja neuvoston harvinaislääkkeistä antamaan asetukseen (EY) N:o 141/2000, jonka yhtenä tavoitteena on direktiivin johdanto-osan toisen perustelukappaleen mukaan kannustimin edistää lääketeollisuuden harjoittamaa sopivien lääkkeiden tutkimusta, kehittämistä ja markkinoille saattamista.

3. Oikeudellinen arviointi

3.1 Tulkinnan lähtökohdat

Sitä, onko lääkkeiden hintalautakunta voinut päätöksensä mukaisin asian kokonaisarviointia koskevin perustein katsoa, että lääkevalmisteelle ei voida vahvistaa sairausvakuutuslain 6 luvun 7 §:n 1 momentin mukaista kohtuullista tukkuhintaa, on arvioitava mainitun lainkohdan 1–7 kohdassa säädettyjen edellytysten täyttymisen kannalta. Vaikka sosiaali- ja terveysministeriön edellä mainittuun asetukseen liitetyt ohjeet koskevatkin lääkevalmisteen peruskorvattavuuden ja kohtuullisen tukkuhinnan vahvistamista hakevaa myyntiluvan haltijaa, voidaan näille hakijaa sitoville ohjeille antaa tulkinnallista merkitystä Lääkkeiden hintalautakunnan päätöksen lainmukaisuuden arvioinnissa.

Vastuu lääkevalmisteen tukkuhinnan kohtuullisuuden arvioinnin perusteeksi tarvittavan selvityksen esittämisestä kuuluu sairausvakuutuslain 6 luvun 4 §:n 2 momentin mukaan hakijalle. Lääkkeiden hintalautakunnalla on sairausvakuutuslain 6 luvun 7 §:n 1 momentissa tukkuhinnan kohtuullisuuden arvioinnin perusteeksi säädettyjen arviointikriteerien puitteissa laaja harkintavalta, mutta hintaesityksen hylkäävää päätöstä on perusteltava avoimesti siten, että päätöksestä ilmenee, kuinka arviointikriteerit on otettu kohtuullisuusarvioinnissa huomioon.

3.2 Saman sairauden hoidossa käytettävien vastaavien lääkevalmisteiden hinnat Suomessa

Imbruvica-valmisteen myyntiluvan haltija Janssen-Cilag International NV on hakenut Lääkkeiden hintalautakunnalta Imbruvica-valmisteelle peruskorvattavuutta ja kohtuullista tukkuhintaa aikuispotilaiden uusiutuneen tai hoitoon reagoimattoman manttelisolulymfooman hoitoon ja kroonisen lymfaattisen leukemian hoitoon aikuispotilailla, jotka ovat saaneet aiemmin vähintään yhtä hoitoa, tai ensisijaiseksi hoidoksi potilaille, joilla on 17p-deleetio tai TP53-mutaatio ja joille kemoimmunoterapia ei sovi.

Hintalautakunta on valituksenalaisessa päätöksessään vertaillut Imbruvica-valmisteelle ehdotettuja tukkuhintoja laajasti erilaisiin lymfaattisen leukemian ja manttelisolulymfooman hoitoon käytettävien lääkevalmisteiden hintoihin. Valittajan mukaan kaikkien päätöksessä listattujen valmisteiden käyttöaiheet eivät vastaa Imbruvica-valmistetta koskevan hakemuksen mukaista määrittelyä.

Ehdotetun korvausperusteeksi hyväksyttävän tukkuhinnan kohtuullisuutta arvioitaessa sairausvakuutuslain 6 luvun 7 §:n 1 momentin 1 kohdan mukaan otetaan huomioon saman sairauden hoidossa käytettävien vastaavien lääkevalmisteiden hinnat Suomessa. Hoidot, joihin hakemusvalmistetta verrataan, määräytyvät sosiaali- ja terveysministeriön edellä mainitun ohjeen 2 kohdan mukaan sen perusteella, mihin käyttöaiheisiin korvattavuutta haetaan.

Korkein hallinto-oikeus katsoo, että tästä on pääteltävissä, että sairausvakuutuslain 6 luvun 7 §:n 1 momentin 1 kohdan mukainen hintavertailu on tarkoitettu suoritettavaksi hakemuksessa ilmoitettuihin käyttöaiheisiin käytettävien lääkevalmisteiden kesken. Toisin kuin lääkkeiden hintalautakunta on katsonut Imbruvica-valmisteen vertailuvalmisteina ei siten voida pitää ensivaiheen hoidossa käytettäviä valmisteita silloin, kun Imbruvica-valmisteen peruskorvattavuutta ja kohtuullisen tukkuhinnan asettamista ei ole haettu kysymyksessä olevalle käyttöaiheelle ensivaiheen hoidossa. Imbruvica-valmisteen peruskorvattavuutta ja kohtuullisen tukkuhinnan vahvistamista ei ole myöskään haettu valmisteen käytölle palliatiivisessa hoidossa tai saattohoidossa, eikä näihin käyttöaiheisiin käytettäväksi tarkoitettuja lääkevalmisteita voida pitää Imbruvica-valmisteen vertailuvalmisteina.

Korkein hallinto-oikeus toteaa, että sairausvakuutuslain 6 luvun 7 §:n 1 momentin 1 kohdan mukaisena saman sairauden hoitoon tarkoitettuna vastaavana lääkevalmisteena voidaan pitää muitakin kuin sellaisia lääkevalmisteita, jotka kuuluvat lääkkeiden korvausjärjestelmään. Näin on pääteltävissä sosiaali- ja terveysministeriön mainitun ohjeen 7 kohdasta, jonka mukaan julkisen terveydenhuollon polikliinisessa yksikössä annosteltavasta ja samasta yksiköstä toimitettavasta valmisteesta tulee käyttää tukkuhintaa. Siitä, että sairaalahoidossa annettaville lääkevalmisteille ei ole ollut tarpeen määrittää peruskorvattavuutta ja kohtuullista tukkuhintaa, ei siten johdu, että näiden lääkevalmisteiden hintoja ei tulisi arvioida ja ottaa tämän arvion mukaisesti huomioon hintavertailua tehtäessä.

Korkein hallinto-oikeus katsoo edelleen, että vertailuun otetun lääkevalmisteen hinta tulee arvioida kysymyksessä olevan saman sairauden hoitoon käytetyn lääkevalmisteen annoskoon mukaisesti ja että hinta-arviossa tulee yhdistelmähoidon kysymyksessä ollen ottaa mukaan kaikki yhdistelmähoidossa käytetyt lääkevalmisteet, vaikka jokin lääkevalmiste olisikin sellainen, että sen käyttötarkoitukseksi ei olisi määritelty nyt kysymyksessä olevien sairauksien hoitoa. Yhdistelmähoidon kustannuksia ei siten voi arvioida vain yhden valmisteen (monoterapia) mukaisesti.

Korkein hallinto-oikeus toteaa, että lääkkeiden hintalautakunnan päätöksestä ei ilmene, onko ja missä määrin hakemuksen mukaisen käyttöaiheen määrittelystä poikkeaviin hoitoihin käytettäviä lääkevalmisteita koskevia hintatietoja otettu Imbruvica-valmisteelle ehdotettujen tukkuhintojen kohtuullisuuden kokonaisarvioinnissa huomioon.

Vertailuhoitojen valinnan tulee edellä mainitun sosiaali- ja terveysministeriön ohjeen 3 kohdan mukaan perustua suomalaiseen hoitokäytäntöön. Valittajan mukaan, kun niin sanottua suomalaista Käypä hoito -ohjetta ei hakemuksessa tarkoitettujen käyttöaiheiden osalta ole, hintalautakunnan tulisi perustaa arvionsa yksinomaan hakemukseen liitettyyn selvitykseen. Korkein hallinto-oikeus toteaa, että valittajan esittämistä yksittäisten suomalaisten erikoislääkäreiden noudatettua hoitokäytäntöä koskevista kannanotoista ei kuitenkaan voida katsoa seuraavan, ettei kansainvälisesti tunnustetuille lääketieteellisille hoitokäytännöille tulisi antaa kohtuullista tukkuhintaa määriteltäessä merkitystä. Lääkkeiden hintalautakunnan on siis ollut perusteltua vertailla valittajan esittämää tietoa myös kansainvälisiin suosituksiin.

3.3 Lääkevalmisteiden hinnat muissa Euroopan talousalueen maissa

Ehdotettua tukkuhintaa on sairausvakuutuslain 6 luvun 7 §:n 1 momentin 2 kohdan mukaan verrattava saman lääkevalmisteen hintoihin muissa Euroopan talousalueen maissa. Valituksenalaisessa päätöksessä on todettu, että Imbruvica-valmisteelle ehdotetut tukkuhinnat näyttäytyvät tällaisessa vertailussa kohtuullisina.

Korkein hallinto-oikeus katsoo, että päätöstä ei voida pitää virheellisenä yksinomaan sillä perusteella, että Lääkkeiden hintalautakunta ei ole eurooppalaisen vertailun johdosta vahvistanut Imbruvica-valmisteelle kohtuullista tukkuhintaa. Korkein hallinto-oikeus toteaa kuitenkin, että lääkkeiden hintalautakunnan päätöksestä ei käy riittävällä tavalla ilmi, millä perusteilla valittajan esittämiä tukkuhintoja ei ole ehdotettujen hintojen hyväksymistä puoltavasta vertailutuloksesta huolimatta pidetty kohtuullisina Suomessa ja mikä merkitys eurooppalaiselle hintavertailulle on hintalautakunnan kokonaisarvioinnissa annettu.

3.4 Lääkevalmisteen käytöstä sekä käytettävissä olevista muista hoitovaihtoehdoista aiheutuvat hoitokustannukset ja käytöllä saavutettavat hyödyt potilaan sekä terveyden- ja sosiaalihuollon kokonaiskustannusten kannalta

Kokonaisarvioinnissa on sairausvakuutuslain 6 luvun 7 §:n 1 momentin 3 ja 4 kohdan mukaan vertailtava hakemuksen tarkoittaman lääkevalmisteen käytöstä aiheutuvia hoitokustannuksia ja käytöllä saavutettavia hyötyjä potilaan sekä terveyden- ja sosiaalihuollon kokonaiskustannusten kannalta käytettävissä olevista muista hoitovaihtoehdoista saatavaan hyötyyn ja aiheutuviin kustannuksiin.

Vertailun pohjaksi on sosiaali- ja terveysministeriön edellä mainitun ohjeen 7 kohdan mukaan esitettävä maksajasta riippumatta kaikki vertailtaviin hoitoihin liittyvät suorat terveydenhuollon ja näihin rinnastettavat sosiaalihuollon kustannukset. Vertailtavien valmisteiden annostelun tulee olla sama kuin se, jolla selvityksessä käytetyt terveysvaikutukset on saavutettu.

Edellä on jo todettu, ettei vertailuhoidossa käytettävästä lääkevalmisteesta aiheutuvaa kustannusta tule jättää kokonaisarvioinnissa huomioon ottamatta sillä perusteella, että valmisteen tukkuhinta ei ole ollut kohtuullisuusarvioinnin kohteena. Valituksenalaisesta päätöksestä ilmenee, että tällaistenkin valmisteiden hintatiedot ovat olleet päätöstä tehtäessä käytettävissä.

Kokonaisarvioinnissa on valmisteiden hoidossa käytettyyn annosteluun perustuvien hintojen lisäksi vastaavasti otettava huomioon muutkin vertailtavista hoidoista esitetyn selvityksen perusteella arvioitavissa olevat kustannukset ja hyödyt, kuten sairaalassa tapahtuvaa annostelua edellyttävien valmisteiden annosteluun liittyvät kustannukset hoitojärjestelmälle ja potilaille, lääkkeiden haittavaikutuksista aiheutuvat hoitotarpeet ja potilaiden elämänlaatu ja toimintakyky.

Esitetystä selvityksestä ilmenee riidattomasti, että Imbruvica-valmiste poikkeaa vastaavan sairauden hoitoon Suomessa aiemmin käytetyistä lääkevalmisteista nimenomaan sen vuoksi, että sitä voidaan käyttää avohoidossa. Esitetystä selvityksestä voidaan lisäksi päätellä, että valmiste on tehokas ja että siitä aiheutuvat sivuvaikutukset ovat vertailuvalmisteita lievempiä. Potilaan mentaalista ja muuta hyvinvointia lisääviä hyötyjä ei tule jättää kokonaisarvioinnissa huomioon ottamatta, vaikka niiden arvo ei ole luotettavasti rahassa mitattavissa. Lääkkeiden hintalautakunta on päätöksessään vertaillut hoitoa Imbruvica-valmisteella erityisesti niihin kroonisen lymfaattisen ja manttelisolulymfooman hoitoihin, jotka valittajakin on esittänyt ensisijaisiksi vertailuhoidoiksi. Päätöksestä ilmenee, että vertailujen tulos riippuu edellä mainittujen tekijöiden lisäksi muun ohella vertailujakson pituudesta sekä ennen kaikkea siitä, kuinka luotettavina hakemukseen liitetyssä terveystaloudellisessa selvityksessä esitettyjä tietoja voidaan pitää, kun suoria kliinisiä vertailututkimuksia Imbruvica-valmisteella tapahtuvan ja näiden hoitojen välillä ei ole tehty.

Luotettavimpana tutkimusasetelmana pidetään sosiaali- ja terveysministeriön yllä mainitun ohjeen 8 kohdan mukaan yleisesti kontrolloituja ja sokkoutettuja kliinisiä tutkimuksia, joissa vertailtavia hoitoja on verrattu suoraan toisiinsa. Valittaja pitää tällaisten tutkimustulosten esittämisen vaatimista Imbruvica-valmisteen kaltaisten uusien lääkkeiden osalta kohtuuttomana, koska tällaiset tutkimukset olisivat niiden tekemiseen liittyvien eettisten ja muiden ongelmien lisäksi niin kalliita ja aikaa viepiä, että lääkevalmisteen saaminen suomalaisten potilaiden käyttöön viivästyisi tai jopa estyisi.

Korkein hallinto-oikeus toteaa, että hakemuksen kohteena olevan lääkevalmisteen käytöstä ja vertailuhoidoista aiheutuvien kustannusten ja hyötyjen selvittäminen on lähtökohtaisesti peruskorvattavuutta ja tukkuhintojen vahvistamista hakevan myyntiluvan haltijan vastuulla. Tästä ei kuitenkaan johdu, että lääkkeiden hintalautakunta voisi tukkuhintojen kohtuullisuuden kokonaisarvioinnissa jättää hakijan ja kysymyksessä olevaa lääkettä välttämättä tarvitsevien potilaiden vahingoksi kokonaan huomioon ottamatta sellaista tietoa, joka sillä viranomaisena on, tai sellaisia hakijan esille tuomia tekijöitä, joista selvitystä ei ole mahdollista esittää tai kohtuullista edellyttää esitettäväksi.

Valittajan kuvaama tilanne olisi ristiriidassa harvinaislääkeasetuksessa (EY) N:o 141/2000 asetettujen tavoitteiden kanssa, kun otetaan huomioon, että Imbruvica-valmisteelle on myyntilupakäsittelyn yhteydessä myönnetty harvinaislääkestatus. Lääkkeiden hintalautakunta ei ole valituksenalaisessa päätöksessään muutoinkaan arvioinut, mikä merkitys Imbruvica-valmisteen harvinaislääkestatuksella on valittajan esittämien tukkuhintojen kohtuullisuuden arvioinnissa ollut.

Lääkkeiden hintalautakunta on pitänyt merkittävänä epävarmuustekijänä manttelisolulymfooman hoidossa sitä, että Imbruvica-valmistetta saatettaisiin käyttää hakemuksen mukaisen käyttöaiheen mahdollistamalla tavalla jo toisessa hoitolinjassa eikä vasta neljännessä, jossa se hakemukseen liitetyn selvityksen mukaan korvaisi lähimpänä vertailukohtana olevan Torisel-valmisteen, jonka hintaan verrattuna Imbruvica-valmiste olisi myös kohtuuhintainen. Lisäksi hintalautakunta on katsonut, ettei kohtuullisuusarviointia tämän vuoksi voida perustaa yksinomaan Imbruvica- ja Torisel-valmisteiden väliseen vertailuun.

Korkein hallinto-oikeus pitää lääkkeiden hintalautakunnan kantaa tältä osin perusteltuna. Korkein hallinto-oikeus toteaa kuitenkin, että lääkkeiden hintalautakunnalla on sairausvakuutuslain 6 luvun 6 §:n 1 momentin nojalla ja pykälästä ilmenevillä edellytyksillä toimivalta myös omasta aloitteesta rajoittaa lääkevalmisteen peruskorvattavuus tarkoin määriteltyihin käyttöaiheisiin.

3.5 Korvauksiin käytettävissä olevat varat

Lääkkeiden hintalautakunta ei ole päätöksessään ottanut kantaa Imbruvica-valmisteelle ehdotettujen tukkuhintojen kohtuullisuuteen sairausvakuutuslain 6 luvun 7 §:n 1 momentin 5 kohdassa edellytetyllä tavalla korvauksiin käytettävissä olevien varojen kannalta.

Korkein hallinto-oikeus toteaa, että sairausvakuutuslain 6 luvun 7 §:n 1 momentin mukainen kokonaisarviointi edellyttää, että lääkkeiden hintalautakunta ottaa kantaa hakemuksessa ehdotettujen tukkuhintojen kohtuullisuuteen myös korvauksiin käytettävissä olevien varojen riittävyyden kannalta. Näin on siitä huolimatta, että ehdotettujen tukkuhintojen hyväksymisen merkitys saattaa olla potilaskohtaisesti korkeista hoitokustannuksista huolimatta kokonaisuutena vähäinen.

4. Valituksen kohteena olevan hakemuksen jälkeen tehdystä hakemuksesta vahvistettu ehdollinen rajoitettu peruskorvattavuus ja tukkuhinta

Lääkkeiden hintalautakunta on lausunnossaan maininnut, että valittaja on uudestaan hakenut Imbruvica-valmisteen rajoitettua peruskorvattavuutta ja tukkuhinnan vahvistamista. Valittaja on vastaselityksessään todennut, että lausunnossa viitatussa hakemuksessa käyttöaihe on rajoitettu toisin kuin esillä olevassa asiassa.

Korkein hallinto-oikeus toteaa, että valittajalle on lääkkeiden hintalautakunnan 5.12.2017 tekemällä päätöksellä sittemmin myönnetty Imbruvica-valmisteelle rajoitettu peruskorvattavuus ja vahvistettu tukkuhinnat, jotka ovat 90 kapselin pakkauksen osalta 1 ja 120 kapselin pakkauksen osalta 1,33 euroa alemmat kuin valituksen kohteena olevassa hakemuksessa. Myönnetty peruskorvattavuus kattaa kroonisen lymfaattisen leukemian osalta samat käyttöaiheet kuin esillä oleva valitus. Manttelisolulymfooman osalta myönnetty peruskorvattavuus rajoittuu hoitoon neljännessä hoitolinjassa. Korvattavuus on myönnetty ehdollisena, mikä on tullut mahdolliseksi sairausvakuutuslain 1.7.2017 voimaan tulleella muutoksella 1100/2016 väliaikaisesti lisätyn 6 a §:n nojalla.

Lääkkeiden hintalautakunnan 5.12.2017 vahvistamat ehdollinen rajoitettu peruskorvattavuus ja tukkuhinnat eivät vastaa valituksen kohteena olevassa hakemuksessa vaadittua rajoitettua korvattavuutta tai esitettyjä tukkuhintoja siten, että esillä oleva asia olisi tästä syystä käynyt merkityksettömäksi.

5. Johtopäätös

Korkein hallinto-oikeus katsoo edellä esitetyillä perusteilla, että lääkkeiden hintalautakunta ei ole voinut päätöksensä mukaisin asian kokonaisarviointia koskevin perustein katsoa, että lääkevalmisteelle ei voida vahvistaa sairausvakuutuslain 6 luvun 7 §:n 1 momentin mukaista kohtuullista tukkuhintaa. Päätöksen perusteella jää lisäksi ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden hintojen sääntelytoimenpiteiden avoimuudesta ja niiden soveltamisesta kansallisissa sairausvakuutusjärjestelmissä annetun direktiivin (89/105/ETY) 6 artiklan 1 kohdan 2 alakohdan kannalta asiaa arvioiden epäselväksi, mitä päätöksessä selostettuja selvityksiä ja mitä tekijöitä lääkkeiden hintalautakunta on Imbruvica-hoidosta aiheutuvien korkeiden kustannusten lisäksi pitänyt kokonaisharkinnassaan ratkaisevina.

Koska lääkkeiden hintalautakunta ei siten ole voinut hylätä valittajan hakemusta valituksenalaisessa päätöksessä lausumillaan perusteilla, päätös on kumottava ja asia palautettava lääkkeiden hintalautakunnalle uudelleen käsiteltäväksi.

Asian ovat ratkaisseet oikeusneuvokset Niilo Jääskinen, Alice Guimaraes-Purokoski, Outi Suviranta, Timo Räbinä ja Toomas Kotkas. Asian esittelijä Kristina Björkvall.

 
Julkaistu 8.5.2018